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1.2.3 B环的结构修饰
B环取代基修饰 在B环上进行取代基修饰是对CA-4修饰研究的一个重要研究方向，迄今为止在这个位置上进行取代基修饰所得的化合物很多，所以近年来在这个位置上进行的修饰研究较少。
Monk[9]等设计合成了一系列含氮基团的CA-4衍生物，这些化合物仅对CA-4的B环进行了结构改造，这样就可以很好地考察含氮基团对活性的影响。在抑制微管蛋白聚合的实验中，部分合成的化合物的IC50值达到了1．4和2．5 mol L－1，其活性与CA-4相当。证明无论CA-4的B环3'-OH保留还是被H取代，2'位引入氨基都会有利于保持很好的活性。此外，在CA-4的B环2'和5'位引入硝基的化合物也表现出良好的抑制微管蛋白聚。同时田然等利用遗传函数分析方法进行了二文定量构效关系研究，阐明了B环上的各取代基对活性的影响 因此，认为B换上引入较强吸电子效应的基团可能会提高其生物活性。
1.2.4双键的结构修饰
顺式双键是CA-4的细胞毒性和抗微管蛋白活性的基础，决定了2个取代苯环具有合适的角度和空间距离。然而，顺式双键容易异构为反式，从而失去其生物学活性。因此，近年来国内外以CA-4为先导化合物进行了大量的顺式构型的锁定工作，即在双键部位成环或引入其他结构单元以使两个苯环保持顺式关系。
Johnson[10]等设计合成了一系列的吡唑啉类CA-4衍生物，一方面保留了CA-4的A环的基本结构，另一方面利用吡唑啉环锁定顺式结构，很好的模拟了CA-4的顺式构型。Bojan[11]等设计合成了一系列的利用吡唑啉酮环作为控位基团的化合物，并考察了不同的取代基，基团位置等对生物活性的影响。Alloatti[12]等合成了一系列以氟原子取代双键上氢原子的衍生物，它们与CA-4的抗微管活性相近，而它们对肿瘤细胞的IC50值也都在10nmol L－1左右。而从其活性对比发现，当靠近A环的氢原子被氟取代时活性最高，靠近B环的氢原子被氟取代或双氟取代活性要弱一些。
以其他结构替代双键的结构修饰。相比在双键上进行取代，用其他结构替代双键的修饰更多一些在这里可以再分为两类: 1，以链状结构替代双键;；2，以杂环结构替代双键。以链状结构替代双键的结构修饰。Mousset[13]等合成了一类CA-4的苯偶酰衍生物，其中活性最好的化合物对4种人类癌细胞的抑制生长作用达到纳摩尔级( 20～50nmol L－1) ，并具有抗有丝分裂活性，能引起细胞周期G2/M阻滞，其抗微管聚合活性与CA-4相当。以杂环结构替代双键的结构修饰，Banwell[14]等合成了一系列2位引入羧酸酯的4，5-二芳基-1-H-吡咯类衍生物，其中部分化合物2的抗微管活性与CA-4相当，细胞毒性较CA-4稍有下降，而当与吡咯相连的两个芳环位于3，4位时则活性消失。
1.2.5 Combretastatin A-4类似物的3D-QSAR 研究进展
一个关于在微管蛋白的秋水仙碱结合位点上进行CA-4由双原子桥头连接的衍生物的分子对接的研究。所述的45个化合物的结合模式与CA-4是一致的，以及它们与微管蛋白的相互作用进行了评估。在对接对齐，一个基础令人满意的3D-QSAR模型得以构建，其内部的验证可以通过证明Q2值0.786，较大的值 R2（0.988），通过测试集中R2（0.7412）这个预测较好的数值来证明外部的一致性。此外，优秀的统计相关性和满意预测能力表明，通过分子对接来打造的3D-QSAR模型对齐是可行性的[15]。
1.3 主要研究内容
本课题主要研究的是新型五元杂环类Combretastatin A-4 类似物中具有相同骨架的分子的三文定量构效关系。，使用SYBYL-X 2.0通过对所研究的一系列分子的结构进行搭建、优化、叠合、CoMFA和CoMSIA计算分析、分子对接、药效团模型分析等方法对其药物活性进行预测，调整，并根据所建立的模型的数据来观察各个物质的活性。再根据模型进行新型药物设计及分析。