乙胺丁醇作为国内乃至全世界治疗结核病的主要用药,其乙胺丁醇的抗结核作用虽不如其它药物明显,但其有对结核病毒繁殖期的结核菌有很好的抑制作用,在治疗方面采用联合用药[4]时与其它抗结核药无交叉耐药性,所以仍处在其他药物不能取代的位置。近年来结核患者迅猛增加导致市场需求量日趋增加,迫使了厂家加大对乙胺丁醇药物的生产。
目前我国已经有多家制药企业可以生产出乙胺丁醇药物,其中国内第一家生产乙胺丁醇的厂家为上海第五制药厂,通过d-2-氨基丁醇与1 ,2-二氯乙烷N-烷基化反应而制得,此方法是当前应用最广泛,成本最低,环境污染最小的一种合成工艺,已在该厂大量投入使用,给本工艺设计提供了良好的设计依据,证实了该方案的可行性。
工业发展趋势
据报道全球每年抗结核药物用于治疗结合病的用量每年以18%左右的增长额持续增长中,其中乙胺丁醇的销售额平均每年以26%的速度攀升。但在乙胺丁醇的生产企业中却很难见到中国企业的身影 [19]。由于国内制药企业看到了世界市场上抗结核药物的空缺,尤其是乙胺丁醇需求量的猛增,目前正在加大对乙胺丁醇的生产,尤其是中小企,但是经过残酷的市场竞争后国内能生产大规模的乙胺丁醇的企业已然不多。其中上海五洲制药厂处于同行业领先企业 [20]。
目前全世界各大医药企业由于此类药物的缺乏市场需求量增加,纷纷加大力度对抗结核药物的研发。由于研发时间较长且市场需求量增加所以导致许多企业正在研究可替代传统药物的免疫调节剂。
随着我国卫生事业的发展,政府对结核病予以高度的重视,市场上资源的紧缺,患者治疗费用的增加。在市场的带动下,相信不久的将来会出现拥有自主知识产权的抗结核病新药。
与此同时人们对环保的要求越来越高,化工生产的设计正在朝着污染少、能耗低的方向发展。从而要求工艺生产的步骤尽量减少、工艺过程要更加便于操作、产品更易分离、生产过程中产生的有机物质或有害物质更容易处理或不用处理尽量做到无毒、无公害。
乙胺丁醇目前的发展方向是进一步改进原料的成本和降低能耗的方法使得工艺过程尽可能的简单;使用与产生的有毒有害物质尽量减少,增加其收率。
3 设计方案的论证
3.1 原料路线的选择
乙胺丁醇是重要的医药原料,主要用于抗结核药物的应用方面,在文献综述中已经列出了当前乙胺丁醇的主要几种合成方法。
例如以1, 2-环氧-3-丁烯为原料来生产乙胺丁醇,此路线采用非手性的原料加诱导催化剂来完成乙胺丁醇的合成,避免了手性原料所带来的产品不易分离等问题,但是此路线所使用的诱导催化剂价格较为昂贵,不适用于工业化生产,所以此合成路线在实际生产中较少使用。
例如将2,3-二氢-1-茚酮与d-2-氨基丁醇作用还原产物与二卤乙烷进行反应,此方法步骤多,操作复杂,与2-氨基丁醇和1 ,2-二氯乙烷反应相比,并无益处,相反操作复杂不适用于工业化生产。
和上述方法相比较采用2-氨基丁醇与1 ,2-二氯乙烷烷基化反应生产乙胺丁醇的方法具有很大的优越性。反应条件温和,常压下进行,反应时间短,转化率和收率均高,原料来源广泛,后处理方便等优点,因此我们采取这种方法。
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