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摘要：运用比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）对这些Rho激酶抑制剂化合物的结构参数和pIC50值进行分析，以58个分子结构和pIC50值已知的Rho激酶抑制剂化合物为训练集, 用三文定量构效关系（3D-QSAR）方法建立了预测模型，采用抽一法(leave one out，LOO) 检验了预测模型的可信性，接着用一个由5个Rho激酶抑制剂化合物组成的测试集进一步验证预测模型的预测能力，用交叉验证系数q2和相关系数R2的值来证实3D-QSAR 预测模型是否有良好的预测能力。研究结果表明我们所建立的3D-QSAR模型在统计学上具有明确、良好的预测能力。6701
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关键词：三文定量构效关系（3D-QSAR）；Rho激酶抑制剂；pIC50值；CoMFA；CoMSIA
Study of the 3D quantitative structure-activity relationship (QSAR) in Rho kinase inhibitor
Abstract:Using comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) to analyze the structural parameters and the pIC50 value of these Rho kinase inhibitor,I select 58 of them for the training set,using three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) method to build a prediction model,using the pumping method (leave one out, LOO) to test the credibility of the forecasting model, and then use a test set by 5 compounds further validate the predictive capability of the prediction model,and using cross-validation coefficient of q2 and the value of the correlation coefficient R2 QSAR prediction model has good predictive ability or not.The results show that the 3D-QSAR model which we built has statistically clear, and good predictive ability.
Key words:Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR); Rho kinase inhibitor; pIC50 value; The CoMFA; CoMSIA
目录
1 绪论 7
1.1 研究的背景与目的 7
1.2研究现状和进展 9
1.2.1基于结合口袋关键位点残基差异的选择性抑制剂设计 10
1.2.2以激酶的活性和非活性构象差异为基础的选择性抑制剂设计 10
1.2.3多靶点的ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究 11
1.3 主要研究内容 11
1.3.1 分子结构的搭建与优化 11
1.3.2 分子的叠合 11
1.3.3 建立模型、回归分析以及模型分析 12
2 理论原理及计算方法 12
2.1 SYBYL软件简介 12
2.2 三文定量构效关系（3D-QSAR)的介绍及其基本原理 13
2.3 研究方法概述 14
2.3.1 化合物活性构象的确定 14
2.3.2 分子叠合 15
2.3.3 CoMFA和CoMSIA简介 15
2.4 研究方案 17
2.4.1 数据集的收集 17
2.4.2 建立训练集（training set），测试集（test set）及结构的优化 18
2.4.3 建立数据库 18
2.4.4 模型构建的准备工作及分子叠合 18
2.4.5 CoMFA模型的建立 19
2.4.6 CoMSIA模型的建立 21
2.4.7 预测活性计算 22
3 3D-QSAR模型的结果分析 23
3.1 研究对象 23
3.2公共骨架及叠合效果图 28
3.3 PLS分析结果 29
3.4 CoMFA模型的预测 30
3.5 CoMSIA模型的预测 32
3.6 测试集化合物的预测 34
3.7 CoMFA等势图 35
3.8 CoMSIA等势图 37
3.9 新分子的设计 39
4 结果与讨论 42