Metatacarboline A的合成研究(2)

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致谢 17

附录： 18

1.1引言

生物碱是一类对人类十分重要的天然产物，广泛存在于动物、植物、微生物等生物有机体内。根据化学结构不同，可分为异喹啉类、咪唑类、喹啉、哌啶类、吲哚类、莨菪烷类等生物碱[1]。其中咔啉（carbolines）类生物碱，特别是β-咔啉类（β-carbolines）生物碱是分布于自然界比较广泛的一大类吲哚类生物碱。从化学结构上来说，根据氮原子位置的不同，咔啉类生物碱可分为α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉和 δ-咔啉四大类。而本文所合成的β-咔啉类生物碱在自然界中分布最广，由于生物活性广泛，结构简单，因而人们对它的研究最为深入。

1.2β-咔啉类生物碱的活性

经过科学家不断研究，人们发现β-咔啉类生物碱具有广泛的生物活性[2]，例如抗疟疾、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤、杀虫活性、抗血栓形成、抗抑郁等。β-咔啉类生物碱的活性众多，本文主要对其中的几种活性进行简单介绍。

1.2.1抗肿瘤活性

抗肿瘤活性是β-咔啉类生物碱众多活性中比较重要的一个，其中具有抗肿瘤活性的生物碱种类众多，本文只简单介绍一种具有抗肿瘤活性的β-咔啉类生物碱。

以L-色氨酸作为原料，徐安龙教授等人[3]合成了一些β-咔啉类生物碱，这些生物碱均是9位取代的，同时测定了这些生物碱的体外细胞毒活性。最终的结果表明，大部分的9 位取代的β-咔啉生物碱比他的母体化合物拥有更显著的体外细胞毒活性。同时，挑选出上述的β-咔啉衍生物并在老鼠身上做了抗肿瘤活性和急性毒性实验。结果表明，在 9 位上有短的苯基或烷基取代的生物碱可以增强抗肿瘤活性。同时3位有乙氧羰基或羧基时，这些9 位取代的β-咔啉衍生物的急性毒性和神经毒性可能会被降低。此外，9位有短的烷基或苯基，同时 3 位有乙氧羰基或羧基取代基的生物碱比其他生物碱有更强的抗肿瘤活性和更低的急性毒性和神经毒性。经过分析，化合物 1（图I）在 9 位有一个正丁基，3位有一个羧基，被认为是具有最高的抗肿瘤活性，同时也具有最低的急性毒性和神经毒性。

1.2.2抗骨质疏松

在骨质疏松症的治疗中，组织蛋白酶 K（cathepsin K）抑制剂发挥着重要作用。在密克罗尼西亚的海绵 order Haplosclerida 中，Ashok D. Patil 等[15]分离得到了一个新化合物haploscleridamine 2（图II）。最终研究表明，组织蛋白酶 K 抑制剂也是一类β-咔啉衍生物，它的 IC50为 26μmol/L。