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1.3.4分子对接 4
2 理论原理及计算方法 4
2.1 三维定量构效关系（3D-QSAR）的介绍及基本原理 4
2.2 SYBYL软件简介 5
2.3 研究方法概述 5
2.3.1 分子力场的选择 5
2.3.2 分子叠合 5
2.3.3 CoMFA、CoMSIA和偏最小二乘法的简介 6
2.4 研究方案 7
2.4.1 数据集的选择和结构的优化 7
2.4.2 公共骨架选取和分子叠合 7
2.4.3 CoMFA模型的建立和CoMSIA模型的建立 7
2.4.4 建立training(训练集)以及test(测试集) 7
2.4.5 训练集的CoMFA、CoMSIA模型的建立及其活性预测 7
2.4.6 测试集预测活性计算 8
2.4.7 CoMFA、CoMSIA模型结果分析和新分子设计及其活性预测 8
2.4.8 新设计分子对接 8
3 3D-QSAR的模型结果分析 8
3.1 研究对象 8
3.2 分子的共同骨架、叠合效果图 12
3.3 PLS分析结果 13
3.4 CoMFA、CoMSIA模型预测值 14
3.5 测试集化合物的预测 16
3.6 CoMFA、CoMSIA等势图 18
3.7 分子的对接 20
3.8 新分子的设计 21
致谢 29
参考文献 30
1 前言
1.1 研究的背景与目的
流行性感冒（简称流感）是由于病毒性的流感病毒引起的一种急性的呼吸道传染疾病，在生理病症上有高热，乏力，全身肌肉酸痛和四肢无力以及轻度呼吸道症状，病程较短，有自限性，中老年人伴有慢性呼吸道疾病或是患有心脏疾病的患者容易并发肺炎。自有记载以来，流感就伴随着人类社会的发展长期存在，对人类生命健康造成极大威胁[1]。
大多数禽流感病毒不会感染人类并导致患病的，虽然禽类流感的亚型H7N7和H9N2也感染过人类，但是大多数人类感染均为轻症，有的甚至没有临床症状。但有些禽流感病毒是人畜共患 病毒，能够感染人类并致病。H5N1亚型流感病毒，也就是高致病性禽流感病毒(Highly Pathogenic Avian Influenza,HPAI)，则在鸟类中的大范围传播进而给人类社会造成严重危害。自2003年出现 大规模禽流感疫情以来，据世界卫生组织统计，禽流感疫情在全球范围内已造成359人死亡。流感是一种最为广泛流行的人类疾病，由于它的迅速蔓延，是人类最普遍的疾病之一。尽管在流感的分子和细胞方面的认识的进步，这种疾病的仍然影响数以百万计的人，造成严重的公共卫生和经济问题。流感病毒[3]是一种RNA病毒家族的病毒和流感病毒的亚型是基于两个病毒表面的膜糖蛋白PR不同抗原性质分类蛋白质，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。糖蛋白在病毒感染是必不可少的，目前有17公顷（H1–H17）和9 NA（N1–N9）流感病毒在禽群循环型。NAS系统发育分为两组：1组包含N1、N4、N5，和N8亚型，而2组含有N2、N3、N6、N7和N9。此外，钠的结构为基础的药物设计方案的发展一直是有针对性的。作为一个结果，两药物奥司他韦（1，达菲）， 口服活性NA抑制剂和扎那米韦（2，Relenza）,经鼻腔给药，已开发和商业可用。 然而，对达菲耐药的病毒增加了开发新一代的抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂[2]的紧迫性的严重威胁。