3。6 两嵌段聚合物 PAU-PEG 载药胶束的表征及其包封率的确定 12

3。7 两嵌段聚合物 PAU-PEG 胶束的还原降解 14

3。8 载药胶束的体外药物释放 15

4 结论 16

参考文献 16

1 前言

1。1 选题的依据和意义

目前，恶性肿瘤（癌症）是导致人类死亡的主要原因之一，其死亡率仅次于 心脏病和传染疾病。多数高效的化疗药物由于具有较大的毒副作用，从而难以在 临床肿瘤治疗上应用。近十几年来，各种纳米载体被开发应用于运载抗癌药物和 蛋白质的研究，如脂质体、聚合物胶束[1-5]、聚合物囊泡[6-8]、聚合物纳米粒[9-13] 等，并希望通过这些纳米载体来实现对肿瘤的高效治疗的同时降低药物的毒副作 用[14-16]。生物可降解聚合物胶束由于具有良好的生物相容性、生物可降解性、在 体内具有较长的循环时间、而且可以靶向并聚集到肿瘤组织等优点，已被广泛地 用于肿瘤的靶向治疗[17]。目前，多个聚合物胶束药物己投入市场或进入临床试 验阶段，但聚合物胶束药物在进入细胞后释放缓慢，使得治疗效果在很大程度上 受限。因此，人们设计并制备了不同生物响应性的生物可降解聚合物纳米载体（如 pH 响应性、酶响应性、还原响应性等），来实现抗癌药物在肿瘤组织和肿瘤细 胞内的快速高效释放[18-20]。其中还原敏感聚合物纳米载体（胶束、囊泡和纳米凝 胶）因其响应速度快、在细胞内的药物释放效率高等优点，已成为优良的智能药 物载体系统[21-24]。

本文合成了一种具有还原敏感性的两亲性聚氨酯-聚乙二醇嵌段共聚物胶 束。聚氨酯是一种主链上含有氨酯键的聚合物。聚氨酯作为一种植入生物的材料 具有很多优点：(1) 聚氨酯具有良好的生物相容性和物理性能；(2) 聚氨酯材料 容易合成和修饰，并且合成工艺也简单。聚氨酯是在温和的条件下，通过二羟基 单体和二异氰酸酯的缩合反应得到的[25]。分别在这两个单体中引入不同功能的 基团，能够得到性质不同的聚氨酯材料[26]。聚氨酯材料现在己经被广泛应用于 生物医用等领域。由于生物可降解聚氨酯具有良好的可降解性，近年来已经在药 物释放和组织工程等领域广泛应用。

1。2 本课题目前研究的状况与水平

2011 年，de Paz 等人[27]用阿拉伯糖醇和二硫二乙醇作为混合软链段制备了 含有二硫键的聚氨酯聚合物，并且研究了聚氨酯在有谷胱甘肽存在的条件下的降 解能力。软链段中仅含有二硫二乙醇的模型化合物能够在 30 天以内完全降解，文献综述

并且降解的速率最快，而软链段中二硫二乙醇含量为 50 %的聚氨酯的降解速率

要比含量为 20 %的聚氨酯更低，因此推断软链段中二硫二乙醇的含量为 50 %的

聚氨酯的聚集形态与结构较含量为 20 %更为规整紧密的分子链段排列，对降解 介质的溶胀和渗透不利，表现出来降解速率反而更低。

2013 年， Chen 等报道了一种两亲性的并且含有重复性双硫键的聚氨酯聚 合物（PEG-PU(HES-co-SS)-PEG）。在碱性环境下的水溶液中，该聚合物能够形 成纳米粒 [28]。该纳米粒在高还原性的细胞内环境下，主链上的双硫键断裂从而 使得聚合物彻底断开，药物快速释放。

2014 年，Gu[29]等人报道了一种用于治疗癌症的生物可降解的还原敏感型聚氨 酯材料。在这个体系中他们所用的疏水链是含有二硫键的聚氨酯，亲水链用的是 聚乙二醇 PEG。在正常条件下载药的纳米粒所释放出来的药量与还原条件下的 释放量有明显的差异（图 1）。在细胞实验中，我们能够看到纳米载体无论是在 孵育 24 小时后还是在 72 小时后，细胞的存活率都非常的高，说明该纳米载体具 有良好的生物相容性。载药纳米载体具有良好的抗癌性能，并且其抗癌性能随着 双硫键的含量增高而增高。