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现今为了克服伊马提尼较强的耐药问题，因此为了解决这个问题，新的第二代强效的达沙替尼和尼洛替尼诞生了。但面对T315I突变，没有丝毫作用。
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VX_680(图1.1)就是一种由默克公司和文泰士公司共同研发的小分子极光激酶、 - IAK一和FLT3 的多重抑制剂，能够阻断细胞周期，从而引起大部分类型的肿瘤细胞的凋亡。VX-680与Bcr-Abl活性部位连接后，不仅能抑制野生型Bcr—Abl的活性，还具有抗T315I突变的活性。这种抑制剂是目前第一种对T315I突变有临床活性的激酶有作用，那些已经进入伊马替尼耐药性的抗慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的2期临床研究中。VX一680对Abl—T315突变体的半数抑制浓度(IC50)为30nmol•L-1。VX一680与极光激酶A的铰链区结合后会形成一个疏水口袋，这个疏水口袋能够与Bcr—Abl和伊马替尼耐受的突变株结合。这个模型也许能够解释VX一680能够同时抑制Aurora—A、Abl 和Abl—T3151突变的原因。34710
Ponatinib(图1.2)是一种Ariad公司研发的多种激酶抑制剂，能够抑制Bcr—Abl、Fh3激酶的活性。它抑制大多数Bcr-Abl突变株，当然包括T315 I突变株．其对野生型Abl激酶和T315I突变的IC卯分别为0．37、2．0nmol•L-1。与第二代Bcr-Abl激酶抑制剂不同的是，在体外诱变筛选实验中，Ponatinib却没有引起新的突变。在2年试验期中，Ponatinib的主要细胞遗传学缓解率都持久稳定。92％T315I突变患者取得了显著细胞遗传学缓解率，即费城染色体降到35％或者更低。对于那些没有T315I突变的患者．显著细胞遗传学缓解率在一年期达到61％。对于在先前接受了至少2种以上TKIs治疗后均以失败告终的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者，在服用Ponatinib后都有50％以上获得完全的血液学反应。更重要的是，随着时间的缓慢推移，Ponatinib能够持久地缓解病情，并且有效提高缓解程度。这种药成为了T3151突变的患者的希望。论文网
BO1(图1.3)是通过对数据库内药效团的分子对接及分子动力学模拟发现的。研究表明BO1在抑制Abl激酶活性表现出高度的潜力。在对于伊马替尼敏感和耐受的白血病细胞中都显示出一定的生物活性(LD50=2.2 mo1.L-1) 。它对Abl的抑制能力是Src的5倍。体外实验表明，化合物BO1对T315I突变株能表现出明显的抑制作用，化合物BO1对T315I突变株的抑制能力是野生型Abl的4倍。该类化合物以游离酶为靶标与游离酶形成酶一抑制剂复合物之后，ATP和肽不能再与各自相应的酶相结合。对于Abl激酶来说，它的取代位置更为复杂。BO1同时以游离酶以及酶-肽复合物为靶点，同时阻止ATP的结合。对于野生型Abl，它是个ATP竞争性抑制剂，但当作用于T315I突变株时，表现为非竞争性抑制剂。