国外研发和上市的6种抗高血压药

2国际研究发展情况

现有的制备阿奇沙坦原料药的方法主要有两种，具体合成方法如下。

（1）氯甲酸酯分步环化法

日本武田制药公司最早开发出了用氯甲酸酯分步环化法制备阿沙坦的合成路线，同时也是最经典的合成方法。如图1。3所示，该方法的主要缺点是采用国家管制的剧毒试剂氯甲酸乙酯、收率低（总收率仅为23%)且产物需要柱层析纯化。

氯甲酸酯分步环化法合成路线

随后，该公司分别在杂志上报导了其合成原料价格昂贵，成本较高，不利于大规模工业化生产。

近年来，更多的报道集中于对该方法的工艺改进，国内许多单位也对该方法做了一些改进。①上海医药工业研究院以50%的羟胺溶液代替盐酸羟胺，在有机碱的作用下制备中间体2，大幅度提高了反应的选择性和收率，但50%的羟胺溶液的市场价格非常高；②江苏先声药物研究有限公司同样以50%的羟胺水溶液参与反应，但无需加碱；③威海迪之雅制药有限公司将环化(c)和水解(d)合并为一步完成，直接由中间体3转化为目标产品5，精减了反应步骤。

（2）羰基一步环化法

2012年，印度Jubilantlifescienceslimited公司、韩国HanmiFineChemicalCo。,Ltd。和中国北京科莱博医药开发有限责任公司（CN201210230667。1）分别申请专利，公开了一种羰基一步环化法制备中间体4的方法。该方法如图1。4所示，与前一种方法（图1。3）不同，它的反应步骤精减了，但其中使用的N,N’-羰基二咪唑和固体光气都不是环境友好的试剂。

羰基一步环化法合成路线

随后，StanislavRadl，JosefCerny等利用碳酸二烷基酯代替三光气合成中间体化合物4，避免了三光气对环境的危害，提高了反应的安全性。

另外，武田制药又申请了一个关于阿奇沙坦合成新的专利，是用两种不同的原料来合成阿奇沙坦，如图1。5所示，但这两条路线所用的起始原料制备相对比较困难，因而不常用。