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3. 3D-QSAR模型结果分析 13
3.1 研究对象 13
3.2分子叠合 16
3.3 PLS分析结果 17
3.4 CoMFA模型预测 18
3.5 CoMSIA模型预测 19
3.6测试集化合物预测 20
3.6.1测试集化合物的CoMFA预测结果 21
3.6.2测试集化合物的CoMSIA预测结果 22
3.7 CoMFA等势图 24
3.8 CoMSIA等势图 24
3.9新分子设计 25
3.9.1新分子设计以及对接结果 25
3.9.2对接表面的添加 27
4. 结论 28
致谢 29
参考文献 30
1．前言
1.1研究背景与研究意义
流感是经流感病毒引起的一种对人类身体健康有着严重危害的急性病毒性呼吸道传染病，具有传染性强、传播速度快的特点，通常经空气传播。
神经氨酸酶，又称唾液酸酶，它是一种流感病毒的糖蛋白，其形状呈蘑菇型。神经氨酸酶是一种由四个相同的亚基所组成的四聚体。由一个六叶片螺旋桨状的结构组成一个亚基，每个“叶片”由四个反平行的β折叠片层组成。每个亚基中心位置的一个比较深的口袋内都是酶的活性中心。
神经氨酸酶又是一种糖苷水解酶，在整个流感病毒的生命周期中，它通常都充当一种非常重要的角色。第一，神经氨酸酶可以水解它的底物唾液酸（SA）和位于细胞表面的糖蛋白之间的糖苷键，从而促进病毒在人体的上呼吸道中传播，并且导致新生成的子代病毒释放于宿主细胞的表面，进而感染新的细胞。第二，神经氨酸酶还可以通过处理位于新装配病毒表面唾液酸的残基，防止因唾液酸和血凝素相互作用而引起的病毒之间聚集的现象。
18个保守的氨基酸残基组成了神经氨酸酶的活性中心，其中8个高度保守氨基酸残基可以直接与底物发生了一定的作用，参与神经氨酸酶的催化过程。另外，剩下的氨基酸残基可以起到巩固酶活性中心空间结构的作用。Stoll等（2003）创建了神经氨酸酶的活性中心与抑制剂之间的结合模型。如图1所示，我们可以从这个模型中看出，神经氨酸酶的活性中心空间被分为五个临近的结合区域（S1 ～ S5）。
1 神经氨酸酶的活性中心位点
其中，区域S1是由3个精氨酸残基Arg371、Arg292和Arg118 组成，该区域给抑制剂中带负电荷的基团（如羧基等），提供了一个正电性环境和氢键作用。再者，两个谷氨酸残基Glu227与Glu119组成了带负电荷的S2区域。S3区域是一个极性区域，由三个部分组成，分别是一分子结合水、Ile222和Trp178 侧链组成的小疏水区域和一个相似的Arg152 侧链。疏水区域S4是由Ala246侧链以及Ile222和Arg224 疏水面组成。S5区域是一个混合极性区域，由Ala246甲基以及Glu276羧基构成。另外，Glu276可以通过改变构象，在区域S5中与Ala246一起组成一个疏水性口袋。Asp151可以通过在酶催化过程中极化容易断开的糖苷键而起到重要的作用，所以它是活性中心中有重要作用的氨基酸残基。
神经氨酸酶作为流感病毒活性位点中的主要位点之一，它对于流感病药物的作用是不言而喻的。但是传统的抗流感药物是从大量的化合物中提炼出来的高活性化合物，这个提炼过程盲目且没有方向，并且又耗时又耗力又耗资。但是如果以计算机化学为基础，用高预测性的新方法——计算机辅助药物设计，就可以较好地弥补传统提炼方法的相关缺陷，通过使用计算机的方式来计算、模拟生物大分子与预算受体两者之间的关系。该方法可以设计和优化先导化合物，通过改造神经氨酸酶抑制剂及其类似物的结构，来研究靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂。因此，研究课题具有重大意义。