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4 结果 10
4.1 DAT:EGFP转基因鉴定结果 10
4.2 野生型斑马鱼在氧化应激的条件下出现活动衰减甚至运动障碍 10
4.3 野生型斑马鱼在氧化应激的条件下表现出多巴胺神经元缺失 12
4.4 野生型斑马鱼行为学与多巴胺神经元数量之间的相关性 12
4.5 野生型斑马鱼在低氧化压力条件下出现极度活跃的个体 13
5 讨论 14
致谢 16
参考文献 17
1 引言
1.1 帕金森病概述
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)，又名震颤麻痹(Shaking palsy)，是一种锥体外系功能障碍引起的慢性神经退行性疾病，常发生于中年以上，60岁以上群体发病率高达1%。在老年人疾病中，帕金森病位居第四，是世界上最常见的退行性神经疾病之一。2005年，全球有450万人患有帕金森病，预计到2030年将会有900万的帕金森病患者[1]。
1.1.1 帕金森病的症状
帕金森病的发病原因主要是由于脑黑质多巴胺能神经元(Dopaminergic neurons)变性、死亡，纹状体内多巴胺(Dopaminergic)生物合成能力下降，使得多巴胺递质显著减少，引起黑质纹状体多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对占优势，从而产生运动障碍。
帕金森病的临床特征主要为动作迟缓、肌肉强直、手脚震颤、姿势不平衡等，病理诊断Lewy小体阳性，多巴胺含量降低。第二诊断症状如表情、发音、感官及精神行为出现异常。
1.1.2 帕金森病的致病机理
导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，帕金森病的致病机制也尚未阐明。目前较为流行的假说有自由基损伤学说、线粒体功能异常、兴奋性神经毒性作用、细胞凋亡、神经胶质细胞的免疫调节机制、神经营养因子等。目前认为，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对帕金森疾病发病均起一定的作用，而氧化应激和线粒体功能受损在帕金森氏病的发病中有十分重要的作用。流行病学结果显示，长期接触的杀虫剂、除草剂`优尔~文[论]文'网www.youerw.com、杀菌剂、某些神经毒素，以及重金属物质、放射线物质等物质，可能是导致帕金森病的危险因素。
帕金森病的平均发病年龄为60岁左右，并随着年龄增长而增加。其中有10%-20%的患者属于帕金森家族性遗传。现已发现的与帕金森病明确有关的致病基因就有7个，包括a-synuclein、Parkin、NCH-L1、NURR1、DJ-1、PNK1和LRRK2基因[2]。其中LRRK2基因是最常见的常染色体显性遗传因子，LRRK2基因突变表现为迟发型帕金森显性遗传，所以是最有可能在典型晚期发病的帕金森病中起作用的。LRRK2基因结构复杂、功能多样、突变率较高论文网，突变类型研究较多的有G2019S突变、R1441C/G突变和G2385R突变，其中G2019S突变在欧美国家的突变率高达10%。而在国内研究发现G2385R突变会导致细胞凋亡，与帕金森病存在明显的相关性，这是目前亚洲人帕金森病的研究热点[3]。
1.2 帕金森病医疗现状
1.2.1 帕金森病在国际上的医疗情况
目前治疗帕金森病主要以左旋多巴(L-dopa)为主的药物为金标准[4]，利用左旋多巴替代药物来改善多巴胺能神经功能低下和多巴胺减少的状态，以控制和改善运动症状[5]。但是仅使用左旋多巴药物只是单一地针对多巴胺含量减少来治疗，治标不治本，所以依然存在很多问题，例如长期使用后疗效减退，出现各种运动并发症和副作用（包括异动症、冻结现象等）。