四氢-咪唑-苯二氮酮类药物的定量结构-活性关系(2)

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1.1 原子型电拓扑态指数 ( En )的构建

分子拓扑指数其实是对分子结构的数值化表征，它来源于分子隐氢图的各种数学矩阵，比如距离矩阵和邻接矩阵等等，在经过一定的矩阵运算后便可以衍生出分子结构的描述符，这就是拓扑指数，以揭示分子结构某种化学特征。

因为Kier和Hall建立的原子类电拓扑态指数 (E-state indices，En)属于原子类型的一类，En反映的是化合物分子内各种非氢原子(n)的化学结构描述符，因此，En属于原子水平上的一类拓扑指数。En可以分成两个组成部分，第一组成部分为非氢原子(n)自身的原子结构和其周围局部化学环境，由此形成了非氢原子n的自有结构值(即特征值)，常常以 “In”表示；第二组成部分反映了非氢原子n在分子中受其他杂原子扰动而引起的结构值增加的量(ΔIn)[11] 。定义化合物分子中杂原子n的特征值(In)为：

In = (1)

上式中的Nn 表示化合物分子中非氢原子n的电子层的数目； = ，、表示化合物分子中原子n 的支化度、键的数目，h n表示和原子n直接相连接的氢原子数。

1995年Hall等人对修正以后的定义式：

(2)

（2）式当中的、分别表示化合物分子中原子n和杂原子成键时的键电子数、未成键的孤对电子数。一般来说，原子类型在有机化合物分子中不止一种。因此，Kier等人把不同原子划分成79 种类型，还用不同的符号来表示。比如：“d”为一个双键、“s”为一个单键、“t”为一个叁键、“a”为芳香环中的一个键。

分子中的各个原子之间是有相互作用的，从而改变分子中原子n的电性，也就是扰动量“ΔIn”。分子中原子n与原子j之间的本征值差值越大，则说明两个原子之间的距离越短，原子n受到原子j的作用(ΔIn)也就越大[11]。定义ΔIn为：

(3)

公式（3）中的r n j表示原子n和j之间最短的键数加1 ，即r n j d n j + 1。“Σ” 表示对其他非氢原子j的求和。ΔIn有拓扑和电性两种因素组成。

定义原子n电拓扑态指数En为：

公式（4）中的t表示分子中原子n的数目，可以是1～t。

1.2 方法

多元线性回归方法(MLR)是一种常用的建模方法，其原理是对自变量与因变量进行线性化拟合,源)自(优尔+文=论]文]网[www.youerw.com，进而所得的最小二乘条件下的最佳结果。将自变量设为每一个四氢-咪唑-苯二氮酮类药物分子的46个原子型电拓扑状指数 ( En )，相应的因变量则为四氢-咪唑-苯二氮酮类药物分子的log(1/EC50)，由此构建一个数据集合，把它们一起输入Mintab14。首先采用最佳变量子集回归(LBR)方法对变量进行压缩，再此基础上，组合最佳变量，建立数学模型，并进行相关检验。