1.前言 1

1.1 研究的背景以及目的 1

1.2 研究现状及进展 1

1.2.1 CombretastatinA-4的现状和进展 1

1.2.2 CA-4结构改造与修饰 2

1.3 主要研究内容 6

2.理论原理及计算方法 7

2.1 计算机辅助药物分子设计 7

2.2 3D-QSAR及其基本原理 7

2.3 SYBYL软件简介 7

2.4 研究方法概述 8

2.4.1 分子结构的搭建及优化 8

2.4.2 分子力场的选择 8

2.4.3 公共骨架的选取以及分子叠合 8

2.4.4 建立训练集以及测试集 8

2.4.5 训练集的CoMFA以及CoMSIA模型的建立 9

2.4.6 测试集的活性预测 9

2.4.7 新分子的设计及分子对接 9

2.4.8 新分子的ADMET预测 9

3.3D-QSAR的模型结果分析 10

3.1 研究对象 10

3.2 模板分子、公共骨架以及叠合效果图 13

3.3 回归分析结果 14

3.4训练集化合物的预测 15

3.5测试集化合物的预测 17

3.6 CoMFA、CoMSIA等势图 19

3.6.1 CoMFA等势图 20

3.6.2 CoMSIA等势图 20

3.7 蛋白准备与分子的对接 23

3.8 新化合物的设计 23

4.新分子的药物动力学预测 30

4.1 预测ADMET性质的意义 30

4.2 ADMET的理论预测方法 30

4.3 新化合物的药物动力学预测结果分析 30

5.结论 34

致谢 36

参考文献 37

1.前言

1.1 研究的背景以及目的

随着经济的发展、人民生活水平的提高、人口的老年化、饮食结构的改变以及生态环境遭受的破坏。恶性肿瘤已然成为了当今社会死亡率最高的疾病之一，极大地威胁了人们的身体健康。   

经世界癌症报告估计，全国目前每年新发的癌症病例约为350万，其中因癌症死亡的约为250万，这样的概率是很高的，由此可见我国的癌症发病形势十分严峻。据相关数据显示，我国癌症的死亡率仍呈现出递增的趋势。国际癌症研究署预测：我国若不实施任何有用的抑制此情况的办法下，至2020年，癌症的病发人数以及死亡人数将分别上升至400万人以及300万人[1]。

在现有的170多种抗癌药物中，大多数的抗癌药物都是近十年新研发出来的。并且，仍不断地有新型的抗癌药物正在被研发出来的过程中。很多新开发的抗癌药物，能够有效地消除之前在治疗过程中出现的恶心、疼痛以及脱发等副作用，从而给予患者较高的生活质量。并且，其中一些新开发的抗癌药物不但为肿瘤的治疗提供新的方式，并且能够较好地解决某些肿瘤治疗过程中的耐药性问题，使治疗率大大提升。因此，设计并开发新型抗肿瘤药物依然是我们当前所面临一项具有重大意义且富有挑战性的技术工程。