2.4 比较分子场方法和比较分子相似性指数方法的简介

2.4.1 比较分子场方法──CoMFA

CoMFA的原理[27]是若一系列结构相似化合物按照同一种形式与受体部位结合产生作用，他们四周分子场间存在着差异，这就决定了其生物活性的高低，上述分子场产生的非键相互作用能够在药物分子和受体间体现。CoMFA 的计算过程：先是判断各化合物的药效构型,按照适当的叠合准则,将其叠合到同一空间网格上；然后建立CoMFA模型，根据模型上系数图，观察那些部位对化合物的影响比较大，可以以此为依据来设计活性更好的化合物；严格定义每个化合物分子及场的缩放比例,对每个分子都要进行交叉验证；最后一步就是对得到模型的高等线进行分析讨论，得到化合物分子间活性的误差，来检验活性的预测效果好不好。李博[28]等人曾用CoMFA法来研究螺环吲哚类MDM2 抑制剂的定量构效关系，该课题组主要研究的是它们之间 的相互作用。

2.4.2 比较分子相似性指数方法──CoMSIA 来,自|优;尔`论^文/网www.youerw.com

比较分子相似性指数方法是在1994年由Gerhard Klebe[29]提出的，该方法能对所有数据集中的分子都进行分析和比较[30]，如今在计算机药物分子设计方面中该技术已被大量应用。CoMSIA实际上就是在CoMFA的基础上进行了创新，这两者在很多方面都是一样的，但在选择计算分子场的函数时，CoMSIA选择运用的是和距离有关系的高斯函数，而CoMFA则运用的是Coulomb和Lennard-Jones这两个函数[31]。而且，结果显示CoMSIA对大小不同的格点和不同空间取向的分子敏锐度不大，但得到的计算结果却有更好的稳定性。分子场在大小不同的格点间其能量有较快的减弱速率，使得它的自动收敛值为一固定值，因此在CoMSIA中没必要再定义一个能量的截断值。除此之外，CoMSIA还有各式各样的等势图来反映不同化合物分子的结构特点，使得CoMSIA比CoMFA更为合理。因此，现在3D-QSAR模型被广泛应用于计算机药物设计中。