目前HIV逆转录酶抑制剂的种类有很多，它们对于治疗AIDS的疗效各有不同。其中以HIV逆转录酶为靶点的非核苷类逆转录酶抑制剂，近年来成为研发抗AIDS新型特效药物的热点。因为该类抑制剂可以特异性地作用于HIV的逆转录酶，能够显示出高效的选择性和抑制病毒的活性。本文是把属于非核苷类逆转录酶抑制剂的一系列的DABOs衍生物作为研究对象，研究其三维定量构效关系。希望通过该研究结果，可以为设计活性更高的HIV逆转录酶抑制剂提供可靠的指导方向，为新型抗AIDS药物的研发奠定理论基础。

本实验拟将对已测生物活性的一系列DABOs衍生物构建3D-QASR模型，通过采用COMFA（立体场、静电场），以及在COMFA基础之上建立起来的更加先进的COMSIA（立体场、静电场、疏水场、氢键供体、氢键受体）方法，来对分子活性与分子的空间立体结构之间的规则进行探究。为了预测QSAR模型精确性，又使用了Topomer CoMFA对化合物分子进行拆分来构建模型。研究完这些化合物分子的3D-QASR后，再对这些化合物中活性最好的一个化合物进行合成设计研究。

2研究原理和方法

2。1 计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design， CADD) 是将计算机化学作为研究前提，在计算机上对药物分子与受体靶点的生物大分子之间的关系进行模拟预算研究[9]。或者根据已经知道药物分子结构与活性彼此之间的作用关系，来协助挑选新的化合物分子，设计和优化已存在的药物分子。在药物分子结构活性的研究中，CADD已经占有了关键的地位，在实际中应用也是极其普遍的。这个方法主要分为两种，一种是依据配体的药物分子设计，另一种是依据受体的药物分子设计[10]。前者是以不知道受体的药物分子为基础，用3D-QSAR以及药效团模型等方法对它进行设计。后者则是在靶点构造的基础上或探究靶点与配体彼此作用的基础上实施药物分子设计。

在1980年代早期，CADD方法就已经出现了，它起源于3D-QSAR。传统的药物设计的方法所用的时间特别长，投入的资金巨大并且一般来说成功率都不高，已经不能满足医药行业的发展及社会的需求。而今，由于分子生物学以及药理学等学科的发展快速，又在日益进步的计算机技术的推动下，近几年CADD技术水平也有了飞速的提升。对于医药行业来说，这是一个值得可喜的进步。因为，CADD是针对药物与其靶点的三维定量构效关系研究，并且能有效引导新型药物分子结构的研发设计，这一过程都是通过计算机来完成的。所以，该法不仅能辅助设计新药分子构造，减少研发历程，提高药物设计的效率，还能减少由实验操作带来的人和物力等资源的耗用，节约成本投入。毋庸置疑，CADD已渐渐成为药物分子研究与设计的核心技术。

2。2 定量构效关系

定量构效关系(QSAR)是探究生物大分子与化学小分子之间的彼此影响关系，以及生物体对这些化学小分子的作用，包括一些相关生理特性。它依据这些分子的相关物理化学性质等参数，及运用数学和统计学手段来进行定量研究[11]。近几十年来，由于药物分子的化学结构和药理作用的关系逐渐地朝着定量的关系方向发展，研究QSAR对新药分子结构的科学合理性设计和剖析药物分子在生物体系中的功能原理，有着很重要的意义。

在1962年，hansch分析方法被提出，这是最先能够被实际运用的定量构效关系法。这个方法的理念是当考虑一个分子性质时，它是把这个分子当成一个整体来看的。但是对于很多分子的空间立体结构与其生理活性之间的相互作用关系解释的并不够清楚，因此，它在一定程度又被我们叫作二维构效关系(2D-QSAR)[13]。此方法认为：一个药物经过结构改造，转变成它的一个衍生物时，分子结构改变后引起的疏水性、电子与空间场的变动决定它的生物活性的变化[13]。当我们探究化合物定量构效关系时，如果采用这个方法的话，必须先要列出此法的方程[13]，即：