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几乎在Hansch方法发表的同时，Free等人发表了Free-Wilson方法，该方法直接用分子结构作为变量对生理活动进行回归分析。其在药物化学中的应用范围远远不如Hansch方法广泛。Hansch方法、Free-Wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑的性质产生的问题不能详细地反应分子的三文立体结构和生物活性之间的关系，因而又被称作二文定量构效关系。
一般来说，定量结构活性，性质关系研究包含四个步骤[8]：（1）对分子结构进行描述。第一个应用拓扑学方法建立正确的化合物的分子结构图，如果是三文结构，应该进行构象分析获得一个最优化构象，然后找到描述符来表示结构特点以及与性质相关联的目标，这在定量构效关系最重要的步骤；（2）分析分子描述符，即选择变量。变量选择的好坏对数学模型的稳定性和准确性是至关重要的，有如下几个常常使用的方法：前进法、后退法、逐步回归法和遗传算法等；（3）模型的选择和建立。选择一定的建模方法，过滤产生的分子结构描述符作为独立变量，待研究的化合物的性质作为因变量建立模型；（4）验证该模型。创建模型后，采用“交叉检验”方法测试模型，来确定模型的稳健性和预测能力，只有稳定的模型才可以真正准确地预测化合物的生物活性和物理化学性质。
随着不断变化的计算机技术．定量构效关系的研究与计算机的技术一样也到达了一个新的高度，定量构效关系的应用范围也随着QSAR的迅速发展而日益成熟。早期的QSAR研究由于技术问题，仅仅可以对系列化合物简单对比的模型，几乎难以投入实际应用。过去十年中，计算机运算速度飞速提高，储存容量逐渐增大，多元统计分析软件也在不断发展与完善．将QSAR与实际应用结合得更加紧密，使多文模型的建立成为现实[9]。
QSAR的结果可以为化学、药物化合物的设计、筛选或预测生物活性指明方向。
1.2 Combretastain A-4类似物抑制围观蛋白聚合作用的研究现状和进展
使君子科（combretaceae）是南非风车子（Combretum）属植物，具有十分重要的医学应用价值，从中分离出来一系列活性组分combretastatins,其中以combretastatin A-4（CA-4）的抗肿瘤活性最好。CA-4结构简单，与秋水仙碱的结构有一定的相似（表1.1），是一种有效的微管靶向剂，它的抗肿瘤活性来自对细胞有丝分裂的高抑制活性，同时对秋水仙碱促进的微管聚合有竞争性抑制作用[10]。
表1.1 CA-4及其水溶性衍生物与秋水仙碱(colchicine)的化学结构
1 CA-4 2 Colchicine
3a CA4P R1=H,R2=OP(0)(ONa)2
3b CA1P R1,R2=OP(O)(ONa)2 4 AVE-8062(ombrabulin)
研发的CA-4是第一个试图摧毁破坏肿瘤脉管系统的抗癌药。它的作用机制不同与血管生成抑制剂，血管生成抑制剂只是防止心血管疾病，而CA-4不仅显示了针对肿瘤的血管显示出特异性靶向（即高选择性），更能破坏肿瘤血管，通过切断肿瘤的氧气和营养来源，把肿瘤“饿死”。现有的化疗和放疗无法做到杀死肿瘤核心部位的癌细胞，而CA-4可以从内到外彻底的杀死癌细胞[11]。
CA-4结构简单，不但十分活泼而且能抑制微管聚合和有丝分裂。而且CA-4比秋水仙碱更容易与微管蛋白结合[12]。Hamel等[13]的假设模型认为，它的A,B两环分别与微管蛋白的α和β链上两个相离的位点作用。Hsieh[14]通过X射线三文结构分析认为，B环中有质子给予体是CA-4存在活性的必须条件，而且分子间的氢键也起到重要的作用。组织学研究表明，具有微管抑制的药物对肿瘤血管的破坏作用一般发生在药物的最大耐受剂量附近，从而限制了其临床应用[15]。Dark[16]等在进一步的研究中发现，CA-4对肿瘤的血管系统不仅具有选择性破坏作用，并且在最大耐受剂量的十分之一时就可发生作用。