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3.5 CoMSIA模型的预测 23
3.6 测试集化合物的预测 25
3.7 CoMFA等势图 27
3.8 CoMSIA等势图 29
3.9新分子的设计 30
3.10药效团分析 33
4 结论 35
本科期间发表文献.......36
致谢 37
参考文献 38
1 前言
1.1 研究的背景与目的
近年来，心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)严重地威胁着人类的健康，越来越多的人死于心血管疾病。随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升趋势。研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要病因。抑制CH合成，特别是控制LDL-CH可有效防治动脉粥样硬化和冠心病。
胆固醇的合成是一个复杂的有近三十步酶促反应的过程，其反应可分为三个阶段：①由β-羟基-β-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)经羟甲基戊二酰酶A还原酶(HMG-CoA reductase)催化生成甲羟戊酸(Mevflonic acid，MVA)；②由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；③鲨烯进入微粒体环化为胆固醇。
理论上选择性抑制胆固醇合成中的某一步反应都可以控制胆固醇过高。但若抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累，这会引发严重的副反应，从而不得不使人们放弃了对抑制胆固醇合成的后续步骤的研究。
他汀类药物，即(3R,5S,6E)-3,5-二羟基-6-庚烯酸的酯或盐，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其药理作用就是竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，使血浆和组织细胞内胆固醇浓度降低，提高浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体活性，让LDL的分解和代谢加速，减少极低密度脂蛋白(VLDL)的生成以及阻碍VLDL向LDL的转化，从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平。该类药物的问世是降脂药物治疗上的一个重大进展，除具有调脂作用强，副作用小等优点外，该类药物在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用，还可以减慢或回缩部分冠状动脉粥样硬化斑块进展，许多研究表明长期应用他汀类药物可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率[1]。
他汀类药物的突出疗效使其受到广泛关注并被广泛使用，因此它的安全性问题也越来越受到人们的重视。众所周知安全性问题一直是影响该类药物临床应用的重要因素。由于他汀类药物存在肌肉毒性或肌病等副作用，因而人们希望通过对已上市他汀类药物的结构进行改进，研发出药效更好和毒副作用更小的新药。
1.2 研究的历史与现状
80年代后期开始出现了HMG—CoA还原酶抑制剂，由于其卓越的临床疗效，在全球医药市场取得了巨大的成功。[2]第一个上市的HMG—CoA还原酶抑制剂是美国默克公司（Merck&Co.)研究开发的洛伐他汀（Lovastatin）。1987年在美国上市，上市数年后销售额就突破10亿美元。随后，同样是由美国默克公司（Merck&Co.)研发的疗效更好的辛伐他汀（Simvastatin）和日本三共公司与施贵宝公司联合开发研制的普伐他汀钠（Pravastatin Sodium）也分别在1988年及1989年上市并获得巨大成功。90年代后，由诺华公司开发氟伐他汀（Fluvastatin）、辉瑞公司研发阿伐他汀（Atorvastatin）和西立伐他汀（Cerivastatin）都相继上市（2001年时，由于西立伐他汀与其他降脂药物如吉非贝齐（gemfibrozil）联用，导致52位患者大部分死于横纹肌溶解和并发症肾衰竭，因而它已从全球市场撤出[3]）。整个90年代他汀类药物的年销售额以20%的年平均增长率在高速增长。到2005年，全球最畅销的15种药物中HMG—CoA还原酶抑制剂就占了三成。另外还有：匹伐他汀(Pitavastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)。各化学结构式见图1.1。