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图1.1 各他汀药物的化学结构式
他汀类药物的结构具有共性，一般分为3个部分：A片段，是一个与酶底物HMG-CoA 中的HMG 结构相类似的β,δ-二羟基戊酸结构；B片段，是一个与酶变构后产生的与憎水性浅沟相结合的刚性平面结构；C片段，是上述二者之间的连接部分。见图1.2。
图1.2 他汀类药物的结构
A片段：该部分包含的β,δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性作用的必须基团，其中内酯结构在体内经酶解作用可能会而转变为β,δ-二羟基戊酸形式，从而产生活性,但活性相对较低。β-甲基-β,δ-二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。β,δ-二羟基戊酸结构中位于两个手性碳上的两个羟基处于顺式，R 构型的β-羟基为是活性所必需，若构型改变，则活性急剧降低。
B片段：是一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。在憎水性的刚性平面结构上的β,δ-二羟基酸链的邻位若引入一个体积较大的憎水性基团，则可以控制该刚性平面结构产生最佳的空间排列，并与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等。其中4-氟苯基取代的化合物活性最佳。与Ⅱ型的4-氟苯基作用类似的为Ⅰ型的异戊酯基。若在憎水性的刚性平面结构上的β,δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，则可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物相对稳定。在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如：酯基或磺酰基，可通过这些基团之间的氢键作用增强其对HMGR 的抑制作用。
C片段：连接A和B片段，连接的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。若C片段为乙烯基时，A和B片段需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降[4]。
综上所述，前人已经在他汀类药物的研究上已有了很多的成果，但本次实验主要是针对Atorvastatin展开。我们通过SYBYL软件对同一实验室合成的atorvastatin类似物分子建立模型，计算其CoMFA、CoMSIA来评价模型的好坏，并依据这些结果合理的修饰活性最好的药物分子结构，得到理论中高活性的分子结构。然后再研究分子对接模块，通过分子对接，探究小分子配体与受体蛋白质之间的相互作用关系，最后进行药效团的分析，为新型结构的降血脂药物的研发提供理论支持。
1.3 主要研究内容
本课题主要研究的是他汀类中具有相同骨架的分子的三文定量构效关系。使用SYBYL-X 2.0通过对所研究的一系列分子的结构进行搭建、优化、叠合、CoMFA和CoMSIA计算分析、分子对接、药效团模型分析等方法对其药物活性进行预测，调整，并根据所建立的模型的数据来观察各个物质的活性。再根据模型进行新型药物设计及分析。
1.3.1 分子结构的搭建与优化
将所要进行试验的42个化合物用SYBYL-X软件画出相应三文结构，利用Tripos力场进行能量最小化计算来优化化合物结构，并保存为SYBYL-X专用的mol2格式文件。然后分别建立由33个化合物组成的training(训练集）和其他9个化合物组成的test（测试集）。