2.4.3 CoMFA模型的建立以及CoMSIA模型的建立……………………….16

2.4.4 建立training（训练集）以及test（测试集）………………………...16

2.4.5 训练集的CoMFA、CoMSIA模型的建立以及活性预测…………….17

2.4.6 测试集预测活性计算………………………………………………….. 18

2.4.7 CoMFA、CoMSIA模型结果分析和新分子设计及其活性预测…… ..19

第三章 3D-QSAR模型结果分析 49

3.1 研究对象 49

3.2分子叠合 55

3.3 PLS分析结果 56

3.4 CoMFA模型的预测 56

3.5 CoMSIA模型的预测 58

3.6测试集化合物的预测 60

3.6.1测试集化合物的CoMFA预测结果 61

3.6.2测试集化合物的CoMSIA预测结果 62

3.7 CoMFA等势图 63

3.8 CoMSIA等势图 64

3.9新分子的设计 66

3.9.1新分子设计及对接结果 66

3.9.2对接表面的添加 70

3.10 药效动力学

第4章结论 60

致谢 75

参考文献

流感核酸内切酶抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究

第一章

1.1研究背景与目的

流行性感冒简称流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道疾病，具有传染面广，传染速度快，发病率高等特点。它是人类历史上最致命的传染性疾病之一。其中高致病性H5N1亚型在1997年首次暴发后，2003年在东南亚地区再次猖獗，致死率之高达65％（>240人)令人触目惊心。然而疫苗接种对健康成年人是一种合理的预防措施，但是它们必须每年接受治疗，对于具有受损免疫或类似高风险的个体医疗条件。此外，这些疫苗的功效在很大程度上取决于正确预测任何给定年份的主要感染性菌株，并且不正确的预测可使疫苗接种的有效性小于25％.2

流感病毒是负义的，脂质包膜的单链RNA病毒。流感病毒基因组被分成为8个不同的基因组片段，每个编码是11个总病毒蛋白中的一个或两个。该分割的基因组允许在感染的宿主细胞中以不同病毒之间的片段进行交换，加上病毒RNA的低保真度聚合酶解释了在流感病毒中看到的高耐药性和抗原性变化。每个RNA片段与单个异源三聚体RNA或依赖性RNA聚合酶包装在复合物中。聚合酶复合物包含三个不同的亚基（PB1，PB2，PA），并且是负责用于病毒基因组的复制与转录。然而，复合物不能合成真核宿主细胞翻译所需的5'-mRNA帽。为了克服这个限制，聚合酶从宿主细胞pre-mRNA中劫持比较成熟的5'-mRNA帽。这种“cap-snatching（抢帽）”机制是通过聚合酶B2亚基紧密结合修饰的5'-鸟嘌呤核苷酸，随后在PA亚基的N末端中核酸内切酶部分的下游切割10-13个核苷酸来完成的。然后将隔离的加盖的RNA区段用作病毒mRNA合成的引物，并且所得杂交RNA由宿主细胞翻译。论文网