参考文献 12

致谢 13

抗癌药物鬼臼毒素和β-苯丙氨酸衍生物的合成及表征

 1 前言 

据联合国世界卫生组织的下属机构--国际癌症研究所报告知，2015年新发癌症病例429。2万死亡人数281。4万。到2030年全球将面临癌症大爆发的现状，专家预计到2040年将有两千多万人被确证患有癌症，而死于癌症的患者将达到一千万人以上，即每分钟都将有30人死于癌症。面对如此庞大的数据可以预见，在不久的未来，抗肿瘤药物的市场需求会非常的巨大[3]。现有的治疗肿瘤的方法有三种，其中主要的是化疗，而化疗过程有很多缺点：价格贵，吸收差，毒性大，疗效低，尤其是易于产生多药耐药性(multidrug resistan,MDR)[2]。MDR是指肿瘤细胞一旦对某种临床医治药物产生耐药性，那么对其他具有不同结构、活性的药物也产生耐药的现象。所以，人类急需找到毒性低，易吸收，疗效高，价格便宜，特别是对多药耐药肿瘤有效的抗肿瘤药物[2]。论文网

基于目前世界上科学家们对于研究抗癌药物的热情和进展，以及未来市场的巨大潜力，对鬼臼毒素类衍生物展开生物研究，具有非常重要的理论和现实意义[3]。在抗肿瘤药物的研究中， 对鬼臼毒素衍生物的合成是关注的热点[2, 5]。在我国，鬼臼毒素主要提取自小檗科的八角蓬属、桃儿七属和山荷叶属及大麻科少数科属中[5, 6]，这些植物遍布河南、陕西、甘肃等省份。长期以来，民间把鬼臼类植物用于虫蛇咬伤、跌打损伤、气管炎等症状[3, 7]；此外，鬼臼类植物的提取物还可以作为泻药、解毒剂[8]。

二十世纪四十年代，科学家King和Sullivan首次发现在分子水平上鬼臼毒素抑制细胞生长的机理和秋水仙素是相同的[7]，主要通过阻止纺锤体的形成，从而阻断细胞在有丝分裂中期和染色体凝聚时的分裂，实验进一步证实了鬼臼毒素具有抗癌活性。1967年，瑞士Sandoz公司合成的鬼臼毒素类抗肿瘤药物依托泊苷（VP-16）开始进行临床应用；1971年开发的另外一种药物替尼泊苷（VM-26）进行临床研究并成功上市[2, 9]。目前，这两种是所有合成的鬼臼毒素类抗肿瘤药物中最成功的。然而它们存在水溶性差，服药后患者常有胃肠不适或出现贫血的缺点。此外，还有一些以鬼臼毒素为母体的抗癌药物被成功研究出来，例如NK611，F11782，TOP-53。NK611具有很好的水溶性，抗肿瘤活性也比VP-16好，但在临床研究过程中发现它的耐药性强[9]。因此，为了得到临床治疗效果更加好的抗肿瘤鬼臼毒素类药物，必须对鬼臼毒素的结构进行修饰。

查阅文献可知，人体内的必须氨基酸和非必需氨基酸为肿瘤组织的细胞增生和蛋白质的合成提供了营养物质。因此，恶性肿瘤细胞对氨基酸的需求水平要高于其他正常细胞，氨基酸的转运率也大大增加。为了满足肿瘤细胞的这种特殊性需求和抗癌药物自身的特点，可以在抗肿瘤药物中加入氨基酸，这样既可以降低药物的毒性，又能够提高药物的脂溶性，提高药物对特异肿瘤细胞的选择性[10]。

   因此，我们将研究鬼臼毒素和β-苯丙氨酸合成的新的抗肿瘤药物。

   合成路线： 

合成路线示意图

2 材料与方法

2。1 实验材料

2。1。1药品文献综述

鬼臼毒素（98%）：购自上海麦克林医药科研有限公司

β-苯丙氨酸： 购自国药集团化学试剂有限公司

二环己基碳二亚胺（DCC）：购自上海源叶生物科技有限公司