研究表明,LMO4的作用之一是维持耳部上皮细胞在早期内耳形态发生期间的细胞增殖在耳泡中,随着前、后半规管开始发育,LMO4在新形成的半规管上皮膜中高度表达。在半规管上皮细胞开始发育前,若缺失LMO4,背外侧耳泡中的细胞增殖被大大地削弱,导致囊泡形成失败,最终使半规管系统产生畸形。条件性敲除LMO4会产生严重的前庭区域畸形,耳泡外侧区域早期LMO4表达的缺失导致了耳蜗形成缺陷,缺陷小鼠的耳蜗比野生型显著缩短。

1.3. LMO4的最新研究进展及展望

最新研究中确定了LMO4是耳蜗感觉器官形成的负调控因子,LMO4失活会导致横向产生异位耳蜗感觉器官。研究发现了在耳蜗外侧部导管中确定了一个新的受LMO4负向调节的感受区域。LMO4在发育中的小鼠耳蜗中持续表达,而LMO4的失活将会导致形成位于耳蜗外侧部的异位螺旋器(eOC),而且此eOC保留了原生的OC的特征。结构上,eOC与原生的OC表现出高度相似;组成上,eOC包含了所有原生的OC所包含的细胞类型有内外听毛细胞、支持细胞和其他的非感觉特化细胞类型[31]。这就预示着可以通过操纵LMO4基因来控制eOC的发生,对于治疗听力损失有着重要意义。

LMO4的定位突变导致前庭的畸形发生以及三个半规管、前壁以及后嵴的缺失。在耳泡背外侧区域,Bmp4, Fgf10, Msx1, Isl1, Gata3和 Dlx5的正常表达是受LMO4调控的,但在耳泡最初的区域是不受其影响。然而,尽管Dlx5在耳基板和E8.5耳泡中的表达不受LMO4的影响,但是LMO4缺失会导致E9.5耳泡中背外侧区域的Dlx5下调。LMO4敲基因鼠内耳的前庭缺陷与Dlx5缺陷小鼠的表型十分类似,都缺少半规管。LMO4突变小鼠会因无脑畸形或露脑畸形等严重的神经管缺陷而导致围产期死亡。与LMO4突变小鼠相似,Dlx5突变会导致耳泡囊泡形成区域的细胞增殖区域明显消失。之前的研究表明,Dlx5在背外侧耳泡中的表达需要LMO4的维持[3]。在LMO4敲基因鼠内耳,半规管的缺失缺陷可能是由于基因表达的改变,如耳泡背外侧中的Dlx5。因此,LMO4和Dlx5是管理半规管系统发展的两个串联的转录因子。

LMO是如何调控耳泡背外侧的基因表达尚待了解。LMO4是以分子适配器的方式介导其他转录因子之间的蛋白-蛋白间相互作用的。值得注意的是,GATA3在耳泡背外侧和腹内侧区域表达,而且它是内耳形态发生所需要的基因。GATA3缺失鼠内耳包含淋巴管的一个延伸,但缺乏半规管和球囊及椭圆囊凹槽。ISL1从早期阶段开始就在内耳神经和感觉系表达,这提示着其对内耳神经元和感觉上皮细胞发育的可能作用。基于LMO家族蛋白与GATA家族因子的相互作用以及其与LIM-HD竞争结合LDB蛋白的能力,可以想到,LMO4可以调节GATA3和ISL1的转录活性。这些因素的综合表达以及作用可以提供转录因子的组合编码,以定义背外侧耳泡的前庭功能。

有研究报道从红系细胞中分离出了大量含GATA1,LMO2和LDB1 的DNA结合复合物[27],在这个复合体中LMO2和LDB1的相互作用表现为对红系细胞的分化的负向调节。耳蜗发育中,GATA在prosensory domain-LER以及定向ES分化区域中表达,并且是prosensory domain特化所必须的基因。内耳中Gata3的定向缺失在很大程度上会损害prosensory domain的形成[30]。

综上所述,提示着LMO4极有可能抑制了GATA3在耳蜗腹侧上皮细胞中产生prosensory domain的能力。需要更多的研究来解答这种可能性的存在与否,之后的研究有可能阐明哺乳动物耳蜗中OC的形成所需要的特异性信号转导的性质及时间性。

2. GFP标签

GFP是绿色荧光蛋白(GreenFluorescent Protein)的简称,于1962年发现于产于美国西北海岸的学名为Aequorea victoria的水母中。1962年,这种水母的发光器官内被发现一种天然绿色荧光蛋白,而这种蛋白的发光机制是因其包含的238个氨基酸系列中`优尔*文+论]文|网\www.youerw.com,第65-67个氨基酸残基,可以自发地产生荧光发色团,这三个氨基酸为丝氨酸、酪氨酸以及甘氨酸。

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