CombretastatinA-4的现状和进展Folkman[3]于1971 年提出一个假设，认为肿瘤是否能够生长取决于血管的生成。因此，作为一种通过抑制微管蛋白聚合而形成抗癌活性的药物，CA-4成为了一大研发热点。 Combretastatin A-4 是由南非的一种灌木（Combretum Caffrum）的树皮经过提取后从而获得的一种拥有抗肿瘤活性的有效成分。70080

在过去的几十年中，人们对于发现和开发新的小分子来抑制微管蛋白聚合有着持续的兴趣。许多不同的化学抗癌药，它们多数是天然的产物，与微管蛋白有特有的相互作用。其中CA-4便是一个著名的微管蛋白抑制剂，它可以选择性地抑制肿瘤血管的生成，是第一个处于开发阶段的、通过破坏肿瘤血管达到抗癌作用的化合物。因为它本身拥有良好的抗癌活性并且它的分子结构也相对简单，成为了当今社会主要研究的热点先导化合物之一。

CA-4对于各种肿瘤细胞株，包括那些多药耐药的都显示出较强大的抑制作用，但由于其分子较差的水溶性，在体内的抗肿瘤活性却不尽人意。因此，近年来CA-4被作为基础结构进行了各种修饰，研发出了一系列新的CA-4衍生物，其中一种CA-4的水溶性的磷酸二钠衍生物（命名为CA-4P）已经在人类癌症临床试验中展现出了有前途的结果，从而进一步激发出了人们对各种CA-4类似物的兴趣，并对他们的构效关系进行了研究，大多情况如下：（1）B环上的甲氧基是活性必需基团，而3位上的羟基并不是活性必须的，因此可以对其进行相应的修饰；（2）三甲氧基苯环(A环）是活性所必须的结构；（3）CA-4的分子结构中有不饱和的乙烯键，因此就会出现顺式与反式的异构问题，其中，顺式构型的活性要比反式构型的来得好得多[4]。

2 CA-4结构改造与修饰

.1 CA-4结构式

为得到拥有更好的药效、更低的毒性的药物，在已知有药理活性的分子的结构上进行修饰是一种有效的方式，也是一种设计新型药物的主要办法，比如半合成的青霉素就是一类具有代表性的例子。由于结构中乙烯键的缘故，CA-4的结构并不稳定，容易发生异构成为失去活性的反式结构，并且它的难溶性也一定程度上限制了它在临床上的应用。但是CA-4 的结构简单，并且难于产生耐药性，除此之外，它还拥有较强的抗癌活性，这些特性都有利于对它的结构进行改造和修饰，所以，它吸引了一大批当今社会的药物学家对其展开探索，现在从下面几个点来对其进行说明。

(1) 两环中烯键的修饰

连接两环的顺势烯键是CA-4细胞具有毒性以及抗微管蛋白活性的主要原因，它为A、B两环提供了适当的角度和空间距离，但是顺式结构的烯键容易发生异构而变成为没有活性的反式烯键。一般来说，对于烯键的修饰能够从两个方面进行着手：一方面是在双键上直接进行修饰，另一个是用环来替代两环中的烯键。Wang 等[5]通过用五元杂环替代乙烯键设计出了化合物 1以及2，这两个新化合物对鼠科 M5076 网状组织肉瘤有着不错的活性。Romagnoli等[6]通过对双键的直接修饰，发现的化合物3对于好几类肿瘤细胞都拥有较强的活性，比CA-4的体内抗肿瘤活性更好。McNulty等[7]通过Suzuki-Miyaura偶联反应合成了有较强的抗肿瘤活性的化合物4和5，从结构式上可以直观地看到两个苯环之间是直接连接在一起的，中间并没有不饱和键，因此就不存在顺反异构的问题。                                        

图1.2.2.2 五元杂环替代双键

表1.2.2.1 五元杂环替代双键的化合物结构

化合物编号