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摘要： N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺是心脏选择性β-受体阻断药美托洛尔的一种重要的降解杂质。为更好地对美托洛尔的产品质量进行控制，本课题主要研究就是以对羟基苯甲醛为原料，先与环氧氯丙烷以10% NaOH溶液作催化剂，以乙醇作为溶剂，反应温度为70℃，反应3个小时，得到的产物与异丙胺作用开环，以异丙胺作为溶剂，反应温度为40~45℃，反应15个小时，即可得到美托洛尔注册杂质N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺。
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毕业论文关键词： 美托洛尔；杂质；N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺；合成
Study on Synthesis of the Registered Metoprolol Impurity
Abstract：4-(2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)benzaldehyde is a kind of important degradation impurities of the selective β-blockers Metoprolol. To better control over the quality of products of metoprolol, the main topic of research is 4-hydroxybenzaldehyde as raw material, and epichlorohydrin with 10% KOH solution as a catalyst to ethanol as a solvent, the reaction temperature is 70 ℃, reaction of 3 hours, the resulting product with isopropylamine role ring-opening isopropylamine as the solvent, the reaction temperature is 40 ~ 45 ℃, 15 hours reaction, the impurities can get registered metoprolol 4-(2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy)- benzaldehyde.
Key Words：Metoprolol ；Impurity ；Synthesis
目录
1. 引言 1
1.1 课题背景及意义 1
1.1.1 心脑血管疾病及其药物国内外现状 1
1.1.2 美托洛尔简介 2
1.1.3 美托洛尔药物杂质的研究现状 4
1.2 美托洛尔及其杂质的文献合成总结 6
1.2.1 美托洛尔的合成工艺现状 6
1.2.2 N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺的合成路线 10
1.3 本课题的研究目的和意义 11
2 实验内容和方法 13
2.1 合成路线设计思路 13
2.1.1 拟采用的总合成路线 13
2.1.2 拟定的合成步骤 13
2.2 实验原料与使用仪器 14
2.2.1 实验原料 14
2.2.2 实验仪器 14
2.3 4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛的制备方法 15
2.3.1 反应方程式 15
2.3.2 实验步骤 16
2.3.3 实验注意事项 16
2.4 N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺的制备方法 16
2.4.1 反应方程式 16
2.4.2 实验步骤 16
2.4.3 实验注意事项 16
2.4.4 谱图数据 17
3 实验结果与讨论 18
3.1 合成4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛条件的优化 18
3.1.1 碱对反应结果的影响 18
3.1.2 温度对反应结果的影响 18
3.1.3 反应时间对反应结果的影响 19
3.2 合成N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺条件的优化 20
3.2.1 溶剂对反应结果的影响 20
3.2.2 反应时间对反应结果的影响 21
4 结论 22
致谢 23
参考文献 24
1. 引言
1.1 课题背景及意义
1.1.1 心脑血管疾病及其药物国内外现状
1.1.2 美托洛尔简介
酒石酸美托洛尔为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，苦。在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中易溶，在无水乙醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在乙醚或苯中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。熔点为120～124℃。取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定，比旋度为+6.5度至+10.5度[4]。其结构式如下：