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摘要：组蛋白去乙酰化酶抑制剂，简称HDACIs，与肿瘤发生、发展和转移以及肿瘤组织新生血管生成有着非常密切的关系，已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，其主要通过抑制细胞周期，诱导细胞凋亡和分化等机制来抑制细胞增长和增殖。本实验主要利用廉价简单的原料，设计合成Belinostat类似物3-(4-二甲氨基苯胺甲酰基)-(E)-N-羟基肉桂酰胺。产物结构经核磁共振氢谱确证。34350
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毕业论文关键词：抗肿瘤，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，合成.
Synthesis of the analogues of histone deacetylase inhibitor Belinostat
Abstract: Histone deacetylase inhibitor, referred to as HDACIs, has a very close relationship with the occurrence, development, metastasis of tumor and generation of angiogenesis in tumor tissue. It has become the new hot spot for targeted cancer therapy research, which mainly to inhibit cell growth and proliferation by inhibiting cell cycle, inducing cell apoptosis and differentiation. This experiment mainly use cheap and simple materials, design and synthesize the analogues of belinostat (E)-N-(4-(dimethylamino)phenyl)-3-(3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benza-mide. The structure of the target compound was confirmed by 1H NMR.
Keywords: anti tumor, histone deacetylase inhibitor, synthesis.
前言
肿瘤是直接危害人类生命健康的一种严重性疾病，其威胁性仅次于心脑血管疾病。2014年，美国估计将有接近60万人[1]死于癌症，到2030年全球死亡人数将增至1200万[2]。因此，人们对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成也产生了浓厚的兴趣，开发药理作用大、毒副作用小的新药更是迫在眉睫。
肿瘤是经过多步骤形成的，现有大量研究表明，癌症的发生与表观遗传修饰[3]有着密切关系。在其最常见的蛋白质修饰中，组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶决定着组蛋白乙酰化状态[4,5]，其中组蛋白乙酰化酶的作用是使组蛋白末段乙酰化，舒展核小体结构、激活基因转录，而组蛋白去乙酰化酶的功能为抑制基因转录，两者作用相反，其平衡一旦被打破，并可导致肿瘤的发生。组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肿瘤发生、发展和转移以及肿瘤组织新生血管生成有着非常密切的关系，目前研究者纷纷针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂对胰腺癌[6]、卵巢癌[7]、肺癌[8]、乳腺癌[9]等肿瘤的抑制作用展开研究，设计、合成出最新的药理作用更好的药物[10,11]。
组蛋白去乙酰化酶主要是使DNA仅仅缠在去乙酰化的组蛋白上，很难接触基因转录因子，从而抑制相关蛋白的表达，结果导致细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等受到影响，这些因素都会促使癌症的发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用正是恢复某些抗癌基因的表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可以间接地抑制血管生成因子[12]的表达，从而使肿瘤不能及时得到充分的血液供应。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括结构不同的化合物，针对性和抗癌效应[13]较好。当下发现的HDAC抑制剂按其结构主要分为：①短链脂肪酸：包括丙戊酸、丁酸苯酯等；②异羟肟酸(氧肟酸)类：包括曲古菌素A和vorinostat等；③环四肽类：包括depsipeptide (FK228)和缩酚酸肽等；④苯甲酰胺类：包括MS-275和CI-994等。
本文以廉价原料，通过优尔步反应，合成3-(4-二甲氨基苯胺甲酰基)-(E)-N-羟基肉桂酰胺，即组蛋白去乙酰化酶抑制剂Belinostat类似物。