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1.3 重点发展的药物及其中间体
重点发展的中间体有第二、三、四代头孢菌素中间体、第三、四代喹诺酮类药物中间体、新型抗高血压药物中间体、新型抗高血脂药物中间体、抗溃疡药的中间体、抗癌药及抗病毒药物的中间体、中枢神经药物中间体、手性药物中间体、文生素及各种氨基酸。最具前景的中间体品种有如下几种。
1.3.1 文生素类中间体[14]
1) 山梨醇
山梨醇主要应用于文生素 C 的生产。现有生产企业 10 家, 2004 年产量超过60 万 t/a。我国文生素 C原料药生产能力已占到全球产能的 70%左右, 因此山
梨醇工业发展迅猛。但是由于我国山梨醇的产品质量不及进口产品, 不少制药企业和牙膏生产企业都采用进口产品或部分进口产品搭配国产品使用, 导致近年我国山梨醇进口较多。
2) 异植物醇
异植物醇主要是文生素 E 的生产。目前, 文生素E 已成为国际市场上用途广泛、产销量极大的主要文生素品种, 国内外市场前景广阔。国外主要生产厂家有瑞士罗氏公司、法国罗纳- 普朗克公司、德国巴斯夫公司、德国赫斯特公司、美国路迪亚公司、日本高砂香料公司等, 多采用罗氏法生产, 总生产能力约为2.5 万 t/a, 产量约为 1.9 万 t/a。国内异植物醇研究开发与生产起步较晚, 目前正处于发展阶段。
3) 三甲基氢醌
以三甲基氢醌为主环, 与侧链 C 异植物醇在硫酸作缩合剂条件下, 通过在乙酸乙酯中加热缩合可制得文生素 E。世界三甲基氢醌主要生产公司有德国巴斯夫公司、瑞士罗氏公司、法国罗纳- 普朗克公司、日本 ChuoKaseihin 公司等, 总生产能力约为 1.8万 t /a。目前我国生产能力约为 3 500 t /a, 产量约2 000 t/a, 而国内需求量约为 3 800 t/a, 随着我国饲料工业需要大量的合成文生素 E, 预计今后几年需求量将达到 6 000 t/a。
4) 紫罗兰酮
β- 紫罗兰酮是合成文生素 E 和文生素 A 的重要中间体。目前, 国内上海香料总厂等以苍子油为原料, 经精馏提纯得到柠檬醛, 与丙酮 ( α- 甲基紫罗兰酮则与甲乙酮) 在碱性条件下缩合, 以浓硫酸环化则能合成 β- 紫罗兰酮。国外以异戊二烯为原料, 先合成甲基庚烯酮, 然后炔化为脱氢芳樟醇, 进而分子重排制取柠檬醛。该工艺路线的柠檬醛生产成本低于山苍子油中柠檬醛的成本。紫罗兰的市场用量很大,主要用于文生素 A 生产。全球文生素 A 的产量从原来的 3000～4000t/a 增至去年的 6000～8 000 t/a。高速增长的文生素 A 也带动了 β- 紫罗兰酮消耗量的增长。
1.3.2 含氟药物中间体
1) 2, 4- 二氯氟苯
2, 4- 二氯氟苯是合成含氟喹诺酮类抗菌药物的起始原料, 这类喹诺酮类抗菌药物因其卓越的疗效而发展迅速, 其代表产品如氟哌酸、环丙氟哌酸、氟嗪酸等。环丙氟哌酸全球销售额在 10 亿美元以上。我国生产厂家主要有江苏暨阳化工集团、江苏射阳氟都化工有限公司、浙江台州经纬化工有限公司、江西德安氟化学有限公司等。目前, 2, 4- 二氯氟苯合成的工业路线有: ① 苯胺法, 即用苯胺与氟化氢反应然后再硝化、氯化, 工艺反应温度低, 收率 70%; ② 邻、对二氯苯法, 即用邻、对二氯苯在浓硝酸和浓硫酸存在下反应, 然后在 120～150℃下用氟化钾氟化, 再在180～200℃氯化, 总收率 53%; ③ 二硝基氯苯法, 该法原料及催化剂较容易得到, 但是氟化温度难控制,总收率 55%。
2) 3- 氯- 4- 氟苯胺
3- 氯- 4- 氟苯胺是生产氟哌酸的主要原料。每年需氟氯苯胺约 1 000 t。目前一般采用对硝基氯苯为原料经氯化、还原等步骤制得。国内总生产能力约 800t/a, 实际不足 400 t/a, 且产品质量欠佳, 部分依赖进口。3- 氯- 4- 氟苯胺在国际市场上也十分走俏。