摘要：维利帕尼（Veliparib, ABT-888）是一种新型的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，是艾伯维公司研发的抗癌药物。而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择PARP抑制剂，通过干扰细胞中DNA修复过程而起作用，这将使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感。本文研究了以L-丙氨酸苄酯盐酸盐为原料的合成路线中，前三步中间体的合成工艺优化。71633

Abstract：Veliparib is an anti-cancer drug developed by Abbvie company. It is a novel poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor. And poly ADP-ribose is a DNA repair enzyme path way plays a key role in DNA repair. Veliparib is anew high-choice PARP inhibitor. It plays the role by interfering with process of DNA repair in which cells. This would allow tumor more sensitive to chemotherapy drugs that damage to DNA. This article describes the first three intermediates’ process optimization of the synthetic route that use L-alanine benzyl ester hydrochloride as the starting material. 

毕业论文关键词：维利帕尼；中间体；发展；工艺优化

Keyword: Veliparb； intermediate； development； Process Optimization

1. 引言

1.1 药物概况

名称 Veliparib

别名 ABT888

原研公司 艾伯维

化学式 C13H16N4O

分子量 244.29

CAS号 912444-00-9

适应症 转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色素瘤、脑肿瘤

溶解性

（25°C） 体外 DMSO 17 mg / mL（69.58 mM）

水 < 1 mg / mL（<1 mM）

乙醇 <1 mg / mL（<1 mM）

体内 0.5 % methylcellulose / 0.2 % Tween 80 5 mg / mL

稳定性 3年 -20 oC粉状

6个月-80 oC溶于溶剂

1.2 研究背景

近年来，恶性肿瘤的发病率呈现上升趋势。据有关数据显示，我国居民恶性肿瘤死亡率比70年代中期增加了83.1 %。随着社会经济发展以及人民生活水平提高，导致饮食结构改变以及人口老龄化、城市化等一系列的变化。与此同时，我国的疾病谱和死亡谱也发生了显著的变化，慢性非传染性疾病已经成为导致死亡的主要原因。在这些慢性非传染病中，恶性肿瘤是目前为止，全世界最主要死亡原因之一。恶性肿瘤已经成为严重危害人类生命健康、甚至制约社会经济发展的一大类疾病。据统计，目前大部分的抗肿瘤药物的作用原理，都是通过损伤DNA来达到杀灭肿瘤细胞的作用。但由于肿瘤细胞有激活自身DNA 的损伤修复机制进行修复的作用，因此在药物治疗和放疗过程中会产生抗性，通过进一步的研究，发现肿瘤细胞中DNA 修复酶有过度表达的现象。因此阻断DNA 修复通路是治疗肿瘤的一个重要新途径。[1]

1.3 PARP抑制剂的作用机制

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一种DNA 修复酶，PARP 家族至少含有六个成员，分别为PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4/VPARP，Tankyrase-1 和Tankyrase-2 等。PARP 具有催化ADP-核糖单元的功能，即将ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）转移至各种受体蛋白，PARP 还具有保持染色体结构完整、参与DNA 复制和转录的作用，并且在维持基因组稳定和细胞死亡过程中也发挥着重要作用。经过进一步的研究发现PARP 是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子，在其转录过程中发挥着关键的作用。DNA 损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP 核糖基化作用，参与DNA 的修复过程。因此，抑制PARP 的活性能够增强放疗和DNA 损伤类化疗药物的效果，进而达到治疗肿瘤的效果。[2-4] PARP 也是当今癌症治疗的一个新靶点。论文网