1.2 手性药物的发展

药物研发的开始阶段，人们并不清楚什么是药效学，什么是药代动力学，在这方面的 认识少之又少，更别提某些对映体药物在体内的吸收方式、分布规律、代谢方法、排泄方 式等，且由于技术条件的限制，人们需要花费大量的时间精力去分离手性药物中那些需要 的有用的单一对映体，其中所消耗的原辅料、设施设备等生产需求使生产成本大大提高，

导致人们用药困难。所以，一开始很多药政部门都分不清对映体药物在人体内的生理作用 有何区别，它们被当作同一种药物来对待。随着社会整体水平的提升，药物研发技术有了 飞速的发展，对映体药物逐渐被区别对待，不仅如此，通过手性技术大量生产医药产品也 慢慢崛起，从 1992 年起，美国 FDA 首先提出将对映体药物当作混合物来经行研究和审批， 只有提供准确的研究数据证明对映体药物进入人体后其各异构体之间无任何排斥的作用， 最好彼此药效能起到相互促进作用，则该药物才能审批通过[5]。此项规定的提出，使手性 药物的应用有了极大的提升，更大程度上推进了手性技术的发展，从而开始大量生产光学 纯的单一的手性药物。光学纯的手性药物不仅用药剂量小，疗效良好，毒副作用少等，而 且使用更加安全，一致性强。自此，各大制药企业纷纷以研发出单一的手性药物为企业目 标而奋斗[6]。当今世界，手性药物的需求越来越大，无论是手性原料、手性中间体，亦或 是手性药物等，这些需求对手性药物的合成途径提出了更高的要求，生物催化不对称合成 技术、酶拆分技术等也得到了迅猛发展，激起一波又一波手性药物的研发热潮[7]。论文网

1.3 酶在生物催化方面的应用

通过化学合成生产手性药物始终不是最理想的合成办法，人们一直在寻找更高效更绿 色的合成方法，生物催化技术渐入人们的视野。生物催化主要是利用酶或者细胞、组织等 生物有机体作为催化剂来推动化学反应的进行，温度的过高过低、pH 值的过酸过碱等环 境都会导致酶活性的大大降低，所以与传统的有机合成相比，生物催化作用条件要更加温 和，一般在常温中性环境中即可；此外，酶的催化底物单一，它只能催化某一种化合物或 某一类化合物；立体选择性好，酶的催化有时需要一些辅酶因子的协助，且催化效率高， 可有效避免有些化学反应因反应条件苛刻导致反应过程中消旋化、异构化、重排等副反应 的发生，有利于手性药物成分的合成；酶的种类繁多，可以催化多种化学反应 [8]。近年 来，生物技术的应用越发成熟，酶作为生物催化剂的催化性能有了很大提高，同时酶的价 格又大幅度降低，使酶催化反应的成本大大降低。同时，酶催化反应毒副产物极少，几乎 没有，酶催化反应被称为是一种绿色的化学合成方法，环境污染小，随着可持续发展的提 出和推进，人们的环保意识逐渐增强，工业生产开始利用生物催化技术生产目标化合物。 目前，工业用酶少部分来自植物和动物，大多数来自微生物，也可通过现代生物技术大规 模生产，如基因工程，其应用前景和商业价值非常广阔[9]。

通过生物催化方法可以不对称合成一些难以合成或合成条件苛刻的重要化合物及医 药中间体，近年来已成为一种新兴的合成方法。酶催化反应具有很多特点，它具有高度的 选择性，无论是立体选择，还是作用位点的选择，甚至是作用区域的选择都非常精确，尤 其在催化某些外消旋体或某一衍生物中的对映体反应时，会得到两种光学异构体的混合 物，再利用两者间的某种物理或化学性质的差异进行分离，以制备光学纯的单一的活性物 质[10]。对于生物转化而言，一般采用酶法拆分或微生物法拆分反应物来合成所需要的手性分子。目前，利用生物技术合成一些生物活性分子非常普遍，常见的有维生素、抗生素 等。在过去的很长一段时间里都是利用化学合成法制备手性化合物，但由于生物技术的快 速发展，生物转化会成为更经济有效的合成方法。文献综述