表4-2-2 小鼠尾静脉注射化合物14剂量为400mg/kg 5

表4-2-3 小鼠尾静脉注射化合物14剂量为600mg/kg 5

表4-2-4 小鼠尾静脉注射化合物14剂量为800mg/kg 5

表4-2-5 小鼠尾静脉注射化合物14剂量为600mg/kg、溶剂仅为DMSO 5

表4-2-6 小鼠尾静脉注射化合物15剂量为1000mg/kg、溶剂仅为DMSO 6

表4-2-7 小鼠尾静脉注射化合物15剂量为1500mg/kg、溶剂仅为DMSO 6

表4-2-8 小鼠尾静脉注射化合物15剂量为2000mg/kg、溶剂仅为DMSO 6

表4-2-9 小鼠尾静脉注射化合物15剂量为2500mg/kg、溶剂仅为DMSO 6

表4-2-10 小鼠尾静脉注射化合物15剂量为3000mg/kg、溶剂仅为DMSO 7

表4-2-11 急性毒性实验结果 7

1绪论

70多年前，青霉素的产生拉开了抗生素时代的帷幕，从此抗生素在细菌感染性疾病的治疗中扮演起了重要的角色。近年来，随着对抗生素研究的不断深入，临床上使用抗生素的频率越来越高，细菌为了对抗抗生素，在选择压力下产生了最耐药菌株[1]。监测发现，耐药性葡萄球菌五年前耐药率为15%，现在是34%;凝固酶阴性葡萄球菌五年前耐药率为25%，现在却超过77%；喹诺酮类抗生素进入我国仅仅2年，其耐药率已达80%，位居全球首位[2]。多重耐药和泛耐药菌株不断增多，细菌耐药性是现在公共卫生领域十分严峻的挑战[3]。论文网

细菌细胞膜通透性降低使药物不易进入菌体是细菌产生耐药性的一个重要原因之一，如耐药质粒诱导产生的新的蛋白可阻塞细胞壁上的水孔蛋白阻断了四环素药物进入菌体[4]。此外耐药细菌还可产生不同的灭活酶，如β-内酰胺酶、MLS类钝化酶、氯霉素乙化酶、氨基糖苷类抗菌药物钝化酶[5]。另一个使药物丧失抗菌作用的原因是耐药细菌作用靶点的改变，如细菌改变其RNA多聚酶β’亚基，使其与利福平的结合力降低以达到耐药的作用；细菌使核蛋白体23S亚基上的腺嘌呤甲基化，促使细菌不能与林可霉素、红霉素结合已达到耐药作用；细菌核蛋白体30S亚基上的链霉素作用靶点发生改变是细菌对链霉素产生耐药性的主要原因[6]。细菌耐药性问题已越来越严峻，对世界各国来说都是一种极大的挑战，因此，开发新型抗菌药物是一项长期且艰巨的任务。我们找到两种含氟咔唑类化合物：化合物14和化合物15，它们具有较好的抑菌活性。本实验通过微量肉汤二倍稀释法测定这两种化合物的抑菌活性，通过尾静脉注射方式给小白鼠用药，测试了两种化合物的急性毒性，通过观察小鼠中毒表现、死亡情况来了解两种化合物的剂量-反应关系和毒效应特征，了解该新型抗生素的毒性强弱，从而初步估计两种化合物对人体的毒副作用，为进一步开发两种化合物提供基础数据及依据。

2 材料与仪器

2。1小鼠、菌株与试剂

测试化合物抑菌活性的菌株包括野生型大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant S。 aureus, MRSA），测试急性毒性的实验用鼠为健康昆明小鼠，雌雄各半，体重18g-25g左右（购于徐州医科大学动物实验中心）。两种待测化合物（具有抑菌活性）、溶菌肉汤培养基（lysogeny broth，LB）固体培养基及液体培养基、二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）、吐温-20、96-孔无菌板。