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摘要：Six3和Rx3同源蛋白质对于脊椎动物大脑中的前脑及初期视网膜细胞的特化与增殖是必要的，并且控制两者表达的调节网络也开始被发现解释。我们发现斑马鱼lmo4b基因在斑马鱼胚胎发育的早期分节时期作为一个前脑发育的负调控器通过限制six3与rx3的表达来发挥作用。利用玛琳（morphlino）的抑制作用造成lmo4b减少导致胚胎前脑和眼睛囊泡的扩大以及后胚囊时期six3和rx3表达区域的扩大。通过注射lmo4b mRNA产生的lmo4b过表达则引起互补的显型，包括前神经组织数量的减少，特别是在端脑、眼睛和下丘脑原始细胞以及six3和rx3随剂量变化敏感的表达减少。我们发现lmo4b的活性在神经边界上限制six3b的表达是必需的，后来在神经板上rx3独立衰减表达影响six3的转录。我们发现lmo4b在前脑发育中作为six3和rx3表达的调节器有一个必要的调节机制，并且在前中枢神经系统的发育中间接的影响神经细胞的命运决定、细胞增殖和组织生长。58295
二．毕业论文关键词：斑马鱼；LMO4；边界；端脑；眼；细胞增殖；six3；rx3
三．前言 ：
在斑马鱼胚胎中，前神经板的大小和神经与非神经边界的位置是在原肠胚形成期间通过Wnt和Bmp通路(Rhinn et al., 2006; Wilson and Houart, 2004).的活性决定的。这两种通路被假设是在外胚层的各处被分级，并且对于其活性的一个早期研究结果是选择基因的差异性表达决定了前神经板的发育命运。在对所有脊椎动物的研究中，six3基因编码的一个同源转录因子对神经细胞的命运决定及前体组织的发育起着正调控作用。Six3功能缺陷的老鼠胚胎存在严重的前脑及眼睛的缺陷(Lagutin et al., 2001; Lagutin et al.,2003).。用玛琳抑制爪蟾(Gestri et al., 2005)、青鱂(Carl et al., 2002; Del Bene et al., 2004)的six3或者在爪蟾(Gestri et al., 2005)、斑马鱼(Kobayashi et al., 2001)中绝对的抑制six3均产生了相似的缺陷。过表达分析(Kobayashi et al., 2001; Loosli et al., 1999; Lopez-Rios et al., 2003; Zuber et al.,2003)可进一步地解释six3的活动机制。简而言之，脊椎动物six3作为一个转录抑制者能保存较低的Bmp活性水平，因而在前神经外胚层中可允许前神经外胚层的分化，促进细胞增殖和延迟神经的形成(Gestri et al., 2005).。
Six3直接与Bmp4启动子(Gestri et al.,2005)结合，可调控影响细胞周期基因的表达从而促进细胞增殖。另外的一个依赖six3增殖的非转录机制也已经被证实。Six3结合蛋白是一个DNA复制起始的负调控器，可允许DNA复制的起始(Del Bene et al., 2004).。
Rx3基因对于鱼类的眼睛发育是必不可少的(Chuang et al., 1999; Kennedy et al.,2004; Loosli et al., 2003; Loosli et al., 2001; Rembold et al., 2006; Rojas-Munoz et al.,2005; Stigloher et al., 2006).，其同源域转录因子在原肠胚形成及形成后的眼部表达，并且可通过封闭前脑细胞的特化(Stigloher et al., 2006)而允许眼睛的发育，还可促进初级视觉的增殖及形态发生(Bailey et al., 2004; Kennedy et al., 2004; Loosli et al., 2001; Mathers and Jamrich, 2000; Rembold et al., 2006).。由于rx的活性而导致细胞增殖加快的机制还不太清楚，但是，限制细胞周期因子的转录调节比率已经被发现(Andreazzoli et al., 2003; Bailey et al., 2004; Casarosa et al., 2003).。
我们事先在哺乳动物上识别了一个与斑马鱼同源的在前神经板边界和发育中的前脑及原始视觉细胞(Lane et al., 2002; Sagerstrom et al., 2001).中表达的主要致癌基因LMO4。LMO家族的一些转录调节器在果蝇和斑马鱼中涉及调控细胞命运特化，边界形成及细胞增殖的抑制。值得一提的是，LMO4在乳腺导管组织的神经元多样化中促进神经管闭合和促进细胞增殖方面有一些特别的作用(Visvader et al., 2001; Manetopoulos et al., 2003; Hahm et al., 2004; Tse et al., 2004; Wang et al., 2004; Lee et al., 2005;Sum et al.,2005b).。这里我们显示了LMO4b在斑马鱼前神经中枢系统发育的中是必不可少的并且有一个不曾预料的作用机制。玛琳引起的lmo4b缺少而导致前脑和眼睛囊泡的扩；而lmo4b整体的错误表达却有着相反的作用。我们的研究结果表明six3和rx3是被lmo4b独立负调控的，并且lmo4b也是在前神经板中稳定前神经边界并确保局部细分细胞命运调控网络的一个成分。