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摘要：运用比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）对一系列JNK抑制剂化合物的结构参数和pIC50值进行分析，以43个分子结构和pIC50值已知的JNK抑制剂化合物为训练集, 用三文定量构效关系（3D-QSAR）方法建立了预测模型，采用抽一法(leave one out，LOO) 检验了预测模型的可信性，接着用一个由14个JNK抑制剂化合物组成的测试集进一步验证预测模型的预测能力，用交叉验证系数q2和相关系数R2的值来证实3D-QSAR 预测模型是否有良好的预测能力。COMFA结果的q2为0.597，R2 为0.997，COMSIA结果的q2为0.525， R2 的结果为0.947 。研究结果表明我们所建立的3D-QSAR模型在统计学上具有明确、良好的预测能力。最后进行了对蛋白的分子对接的计算。23209
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毕业论文关键词：三文定量构效关系（3D-QSAR）；JNK抑制剂；pIC50值；CoMFA；CoMSIA
Study of the 3D quantitative structure-activity relationship (QSAR) in JNK inhibitor
Abstract：Using comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) to analyze the structural parameters and the pIC50 value of the JNK inhibitor, I select43 of them for the training set, using three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) method to build a prediction model, using the pumping method (leave one out, LOO) to test the credibility of the forecasting model, and then use a test set by 14 compounds further validate the predictive capability of the prediction model, and using cross-validation coefficient of q2 and the value of the correlation coefficient R2 QSAR prediction model has good predictive ability or not. COMFA result of q2 is 0.597, R2 is 0.997, the COMSIA results of q2 is 0.525, the result of the R2 of 0.947.The results show that the 3D-QSAR model which we built has statistically clear, and good predictive ability. Finally has carried on the computation of protein molecular docking.
Key words：Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR)；JNK inhibitor；pIC50 value；CoMFA；CoMSIA
目录
1.绪论 1
1.1研究的背景和目的 1
1.2研究现状和进展 2
1.2.1基于结合口袋关键位点残基差异的选择性抑制剂设计 2
1.2.2以激酶的活性和非活性构象差异为基础的选择性抑制剂设计 3
1.2.3多靶点的ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究 3
1.3研究的基本内容 4
1.3.1 分子结构的搭建与优化 5
1.3.2 分子的叠合 5
1.3.3 建立模型、回归分析以及模型分析 5
1.3.4 分子对接及结果分析 5
2.理论原理及计算方法 5
2.1 SYBYL软件 5
2.2三文定量构效关系（3D-QSAR）的介绍及其基本原理 6
2.3分子对接的介绍 7
2.3.1分子对接的原理 7
2.3.2 分子对接的分类 8
2.4研究方法概述 8
2.4.1化合物活性构象的确定 8
2.3.2 分子叠合 8
2.3.3 CoMFA和CoMSIA简介 9
2.3.4分子对接的基本流程 11
2.4 研究方案 11
2.4.1 数据集的收集 11
2.4.2 建立训练集（training set），测试集（test set）及结构的优化 12
2.4.3 建立数据库 12
2.4.4 模型构建的准备工作及分子叠合 12
2.4.5 CoMFA模型的建立 13