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2.4.6 CoMSIA模型的建立 13
2.4.7 预测活性计算 14
2.4.8 分子对接 14
3. 3D-QSAR模型及分子对接结果分析 15
3.1 研究对象 15
3.2 分子叠合 19
3.2 PLS分析结果 21
3.4 COMFA模型的预测 21
3.5 COMSIA模型的预测 23
3.6 测试集化合物的预测 26
3.7 COMFA等势图 27
3.8 COMSIA等势图 27
3.9 新药物分子的设计 30
3.10 分子对接结果与分析 33
4. 结论 36
致谢 37
参考文献…38
1.绪论
1.1研究的背景和目的
蛋白激酶(protein kinase，PK)是细胞内最大的蛋白家族之一，在真核细胞信号转导中扮演重要的角色,是酶家族中重要的成员。人类基因组内共含有518个蛋白激酶基因，约占真核生物基因的1.7%。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP(三磷酸腺苷)分子的γ磷酸基转移到底物蛋白特定的氨基酸残基上，使底物蛋白磷酸化。蛋白质磷酸化的逆过程是由蛋白磷酸酶(protein Phosphatase，PP)催化脱去磷酸基，称为蛋白质的去磷酸化。
蛋白激酶在信号转导中的作用主要有两个方面：（1）通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，大多数蛋白质在磷酸化后具有活性，少数则在去磷酸化后具有活性；（2）通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。
c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)家族是1990年被发现的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)超家族成员之一，属于进化上保守的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶。以JNK 为中心的JNK 信号通路可被细胞因子、生长因子、应激( 如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤) 等多种因素激活，大量实验提示JNK 信号分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK 信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。[1]
c-Jun氨基末端激酶对炎症，肿瘤性疾病，非酒精性脂肪肝，IgA肾病，局部缺血/再灌注损伤，神经性疾病，脑血管痉挛等疾病的发生和发展有着密切的关系。[2,3,4]新的研究表明，JNK对胰岛素的生成有着至关重要的作用，因此对于糖尿病的治疗有尤为深刻的意义。[5,6,7]
近年来，分子对接和3D-QSAR方法被应用于JNK抑制剂的研究。Docking用来研究配体-受体间的结合模式并产生数据集的生物活性构象。COMFA和COMSIA分析，用来研究影响化合物活性的结构因素。考虑到基于受体的3D-QSAR研究通常结果能得到比较好的结果，因此选用这些化合物在结合口袋中叠合的对接构象来建立3D-QSAR模型。得到的模型不仅能够用于预测新设计的抑制剂，也可对抑制剂的结构修饰给出指导,设计出新的化合物分子构型，为现代制药提供理论依据。
1.2研究现状和进展
1.2.1基于结合口袋关键位点残基差异的选择性抑制剂设计
1.2.2以激酶的活性和非活性构象差异为基础的选择性抑制剂设计
1.2.3多靶点的ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究
1.3研究的基本内容
本课题主要研究的是JNK抑制剂化合物中具有相同骨架的分子的三文定量构效关系。利用SYBYL-X软件，对已知训练集中的分子进行研究分析，以便预测出未知的测试集中的分子的生物活性[16]。具体包括以下内容：
1.3.1 分子结构的搭建与优化
将所要进行试验的57个化合物用SYBYL-X软件画好结构，并保存为pdb格式文件，再用SYBYL-X软件打开，利用Tripos力场进行能量最小化计算来优化化合物结构，保存为SYBYL-X专用的mol2格式文件。分别建立由43个化合物组成的training set（训练集）数据库和其他14个化合物组成的test set（测试集）数据库。