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摘要：随着细菌耐药的不断升级，开发新型糖肽类抗生素刻不容缓。人们对万古霉素等天然糖肽类抗生素进行化学修饰，得到了第二代糖肽类抗生素特拉万星。本论文为其中间体氨甲基膦酸的合成方法的研究，用乙酰胺、多聚甲醛及三氯化磷为原料，通过曼尼希反应和铵盐法来合成，最终产率以乙酰胺为标准达到56.5%。在对上述路线的实验讨论过程中，尝试用甲苯替代冰醋酸、酸酐混合溶剂，亚磷酸三乙酯替代三氯化磷，合成的最终产率以乙酰胺为标准达到78.3%。5704
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关键词： 特拉万星；胺甲基膦酸；乙酰胺；曼尼希反应
The aminomethyl phosphonic acid synthesis of the Telavancin intermediates
Abstract：As the addition of quantity and the advance of antibiotic restistance of the superbacteria, the infection of antibiotic restistance bacteria can not be neglected in clinic. After the chemical modification of vancomycin and other natural glycopeptide antibiotics, the second generation of glycopeptide antibiotics telavancin has been obtained. The synthesis methods of body aminomethyl phosphonic acid which, with acetamide, paraformaldehyde and phosphorus trichloride as raw material, acetamide final yield in the standard 56.5%. In the discussion of the above route during the experimental process, try using toluene instead of acetic acid, anhydride mixed solvent, triethyl phosphite alternative phosphorus trichloride, acetamide final yield in the standard 78.3%.
KeyWords：Telavancin；aminomethyl phosphonic acid；acetamide；Mannich reaction
目录
1绪论 1
1.1革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌 1
1.2超级细菌 1
1.2.1新德里金属－β－内酰胺酶1（NDM－1) 2
1.2.2耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 2
1.2.3抗万古霉素肠球菌（VRE） 2
1.3糖肽类抗生素的发展现状 3
1.4糖肽类抗生素的结构特征与作用机制 5
1.5文献综述 6
1.5.1糖肽类抗生素特拉万星简介 6
1.5.2特拉万星药理作用 7
1.5.3氨甲基膦酸合成简介 8
1.5.4曼尼希(Mannich)反应 9
1.5.5氨甲基膦酸的合成方法 10
1.6实验方案论证 10
1.7课题研究内容 11
2实验部分 12
2.1实验试剂和仪器 12
2.2实验路线 13
2.2.1路线一：氨甲基膦酸的Mannich合成法 13
2.2.2路线二：氨甲基膦酸的铵盐法合成 15
2.2.3路线三：氨甲基膦酸的新路线合成法 16
3结构确认 19
3.1熔点测定 19
3.2薄层色谱分析 19
3.3核磁谱图/质谱谱图 19
4结果与讨论 20
4.1关于路线一：氨甲基膦酸的Mannich合成法实验讨论 20
4.2关于路线二：氨甲基膦酸的铵盐法合成法实验讨论 21
4.3关于路线三：氨甲基膦酸的新路线合成法实验讨论 22
5结论 24
致谢 25
参考文献 26
附录 27
1 绪论
1.1 革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌
革兰氏染色是用来鉴别细菌的一种方法，细菌细胞壁上的主要成份不同，利用这种染色法，可将细菌分成两大类，即革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌。这种染色法是由一位丹麦医生汉斯•克里斯蒂安•革兰（Hans Christian Gram，1853年－1938年）于1884年所发明，最初是用来鉴别肺炎球菌与克雷白氏肺炎菌之间的关系。
常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；常见的革兰氏阴性菌有痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。
革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁结构显著不同，导致这两类细菌在染色性、抗原性、毒性、对某些药物的敏感性等方面的很大差异。以下是其比较：