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氨甲基膦酸(NH2CH2P(O)(OH)2)是有机膦除草剂草甘膦在植物、水和土壤中的主要代谢物，也可作为中间体合成草甘膦，还可以用作医药中间体。它可通过如下方法合成:(1)Mannich合成法；(2) 通过亚胺加成法；(3) 还原胺化法；(4) 由氨基甲基膦酸酯合成其它氨基膦酸及酯；(5) 由羟基膦酸酯合成；(6) 由天然氨基酸直接转化合成；(7) 由丙二酸酯磷类似物合成；(8) 由异硫腈酸酯合成。其中，Mannich合成法研究较多。
有关氨甲基膦酸的Mannich合成方法，有许多美国专利报道，通常由酰胺经N—羟甲基化，再与三氯化磷反应而制备。该方法反应流程长，反应体系需要严格控制水分，而且需要大量的冰醋酸、乙酐做溶剂，污染大，成本高，且反应过程中逸出大量的氯化氢气体和低沸点物，产物分离困难，通常需要在反应结束后通过柱色谱进行提纯，产率为68%～84%。近年有文献报道氨甲基膦酸的制备可以采用水作溶剂，亚磷酸为磷酰化试剂进行合成，产率最高可达到92%，并且避免了使用三氯化磷所造成的环境污染，而且操作方便，易于控制，后处理也较方便，但并没有对此进行系统的研究。
1.5.4 曼尼希(Mannich)反应
曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。反应的产物β-氨基（羰基）化合物称为“曼尼希碱”（Mannich碱），简称曼氏碱。
图1.6 曼氏反应图
反应中的胺一般为二级胺，如哌啶、二甲胺等。如果用一级胺，反应后的缩合产物在氮上还有氢，可以继续发生反应，故有时也可根据需要使用一级胺。如果用三级胺或芳香胺，反应中无法生成亚胺离子，停留在季铵离子一步。
胺／氨的作用是活化另一个反应物醛。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛。反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性。
含α-氢的化合物一般为羰基化合物（醛、酮、羧酸、酯）、腈、脂肪硝基化合物、末端炔烃、α-烷基吡啶或亚胺等。若用不对称的酮，则产物是混合物。呋喃、吡咯、噻吩等杂环化合物也可反应。曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。
反应的机理如下图所示。羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
图1.7 反应机理图
亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。
1.5.5 氨甲基膦酸的合成方法
路线一
以乙酰胺为原料，醋酐、冰醋酸作为溶剂，与甲醛发生N-羟甲基化，再与三氯化磷反应制备，最后用盐酸进行水解。
路线二
该路线以水为溶剂，以亚磷酸替代三氯化磷，以廉价铵盐为原料合成氨甲基膦酸。