简单的方法合成2-硝基氨基嘧啶衍生物的研究(2)

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2010年，荣良策[17]等人提出无溶剂合成2-嘧啶酮的简便方法，以芳香酮、芳香醛和丙二腈为反应物，加入NaOH，研磨充分，加热到75℃，反应环境温和，反应时间短，产率高。

2. 实验部分

通过查阅参考文献，本文在研究国内外文献的基础上，研究了2-硝基氨基嘧啶衍生物的高效的合成方法。我们发现了一些胍，如碳酸胍[18]，盐酸胍[19]等都是高效合成嘧啶衍生物的试剂。因此，我们尝试用硝基胍来合成嘧啶衍生物。

2.1研究内容

本文拟以简单试剂芳醛、硝基胍和2-乙酰基吡啶为原料多组分一锅煮反应，研究2-硝基氨基嘧啶衍生物的有效的合成。选择使用2-乙酰基吡啶的目的是反应如果可以顺利实现，形成的产物结构中既包含嘧啶的结构，又含有吡啶的结构。

2.1.1条件筛选

为了实现设计的产物有效合成，首先需要对反应条件进行初探。研究中选择了苯甲醛、硝基胍和2-乙酰基吡啶为模板反应物的原料，研究该反应在不同条件下反应情况 (Scheme 1)。由于乙醇 (95%) 价格便宜且易于获得，故我们选择乙醇为溶剂。将反应物加入到乙醇 (95%)中，分别研究了不同催化剂及不加催化剂在回流条件下反应情况，反应结果列于Table 1中。

Scheme 1. 条件筛选反应过程

Table 1. 反应条件筛选的合成结果数据

Entry Additive Amount (mmol) Time (h) Yieldsa (%)

1 HCl 2 1 0

2 H2SO4 2 1 0

3 Et3N 2 1 0

4 piperidine 2 1 0

5 K2CO3 2 1 24

6 NaOH 2 1 81

7 KOH 2 1 87

8 Na2CO3 2 1 92

9 Na2CO3 1 1 91

10 Na2CO3 1 0.5 85

11 Na2CO3 1 1.5 88

12 none 2 1 0

aIsolated yields, reflux condition（分离产率，回流）

结果表明，当质子酸 (Table1, Entry1,2)、有机碱(Table1, Entry3,4) 作为催化剂或者不加催化剂(Table1, Entry12)时，反应不能发生；当催化剂为 K2CO3 (Table1, Entry 5) 作为催化剂，产率很低；当 Na2CO3 作催化剂，反应可以顺利进行。其他强碱 NaOH、KOH (Table1, Entry 6,7) 也可催化反应，但产率没有明显提高。所以选择 Na2CO3 作为本反应的催化剂。我们尝试使用 1 当量 Na2CO3 (Table1, Entry9)参与反应时，发现反应同样可以进行，产率也很高。同时我们通过 TCL 检测反应进程，发现反应在 0.5-1 h 之间 (Table1, Entry9,10)，反应能够完全，反应时间为 1.5 h 时(Table1,Entry11)，产率降低。所以我们最终确定选择 1 当量 Na2CO3为催化剂，反应时间为 0.5-1 h。