2 IDH1基因突变对胶质瘤发生发展作用机制的探索 5

2。1 细胞代谢机制 6

2。2。 氧化还原电位机制 6

2。3 表观遗传机制 6

3 IDH1基因治疗及其预后 7

4 常用的胶质瘤的治疗手段 7

5 IDH1抑制剂相关研究进展 7

5。1几种1-羟基吡啶-2-酮化合物的抑制剂 9

5。2 几种硫代乙内酰脲化合物的抑制剂 12

6。总结 17

参考文献 18

致谢 20

1。 胶质瘤

1。1 胶质瘤的现状

尽管胶质瘤起源自神经上皮，却是一种具有不同神经胶质细胞形态特征的肿瘤。胶质瘤也是最为常见的颅内原发性中枢神经系统肿瘤，多呈浸润性生长，手术难以完全切除，手术后的复发率、病死率都较高。它的发病率约占原发性脑肿瘤发病率的40%-50%左右，而且呈现逐年上升的趋势。根据临床调查流行病学统计，发病率达到16人/10万人，5年生存率不到30%。[1]-[4]胶质瘤的发生与发展是一个多因素、多步骤、多阶段参与的复杂过程，它受到了多种相关基因的调控。2007年第4版世界卫生组织（WHO）将中枢神经系统肿瘤分类按组织学形态将胶质瘤分为I-IV级，并认为Ⅰ级为良性、Ⅱ级为交界性、Ⅲ级为恶性、Ⅳ级为高度恶性。虽然人们对胶质瘤做出了了大量的研究工作，但是至今仍未取得突破性进展。 论文网

1。2 IDH1基因突变与胶质瘤之间的联系研究发现

最初，人们并不认为IDH1的突变与肿瘤的发生有任何联系。近年来研究发现，IDH1开始被看作一种与癌症相关的代谢酶，且其突变主要发生于神经胶质瘤中。2008年，Parsons等学者[5]利用先进的高通量测序技术筛查22例多型性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）中的基因突变情况，研究发现其中5例发生了异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）异常表达，其后又在另外127例当中发现了13例IDH1基因突变点的存在，突变率达到12%，而且这种突变只发生在IDH1基因的外显子4上，引起第132位单个氨基酸改变。Yan等学者[6]则对IDH1突变在不同类型脑胶质瘤中的分布情况展开了研究。研究共检测了445例胶质瘤标本，结果发现WHO Ⅰ级星形细胞瘤、儿童原发性GBM、室管膜瘤和髓母细胞瘤均未见IDH1基因突变，少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤（WHO III）IDH1基因突变率为100%，少突胶质细胞瘤（WHO II）为84%，间变性星形细胞瘤（WHO III）为73%，间变性少突胶质瘤（WHO III）为94%，弥漫性星形细胞瘤（WHO II）为90%，继发性GBM（WHO IV）为85%，而原发性成人GBM（WHO IV）仅为5%。IDH1基因突变主要发生于II-III级神经胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中。结合其他研究发现[7]，在恶性程度最高的胶质瘤母细胞瘤中，发生突变的患者其存活期明显长于未发生突变的患者。在此同时，却并未在犬的脑胶质瘤中发现IDH1的突变，这说明了这IDH1的突变可能伴随着一定的种属特异性。

2 IDH1基因突变对胶质瘤发生发展作用机制的探索

IDH1基因位于2q33。3[8]，它的编码产物为三羧酸循环中的异柠檬酸脱氢酶1，全长18841bP，含有10个外显子和9个内含子。如图1所示，它能催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，并产生三羧酸循环中的NADPH，是细胞三羧酸循环能量代谢过程中的一种关键酶。  α-Ketoglutarate