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Rho激酶是近十年来发现参与细胞运动的主要激酶之一，对细胞的分裂、收缩、粘附、迁移、分泌等活动具有重要调节作用。Rho激酶的高表达或过度激活与许多心脑血管疾病的发生发展密切相关，Rho激酶现在已经成为新药研发的重要靶点，而Rho激酶抑制剂的不断发现为心血管、神经系统等疾病的治疗提供了新的希望。6701
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蛋白激酶抑制剂可用于多种疾病的治疗。至今已发现了大量天然和合成的蛋白激酶抑制剂（PKI），其中多数是通过与ATP、肽底物或酶辅助因子等竞争结合激酶的ATP结合位点、肽结合位点或变构调节位点而起作用的。其中ATP-竞争性抑制研究得最多，这类抑制剂已经开发和正在开发成为治疗多种复杂性疾病的新药，其抑制活性依赖于它对ATP-结合口袋和它周围残基的内在亲合力，以及ATP分子对于激酶的特异性亲合力。目前ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究主要是新骨架先导化合物的发现以及选择性和多靶点抑制剂的研究。
1基于结合口袋关键位点残基差异的选择性抑制剂设计
Vulpettia等人分解出38个组成激酶活性口袋的残基，这38个残基对于不同的激酶略有差异，这种差异正是目前许多选择性激酶抑制剂设计的依据。在这些残基中，目前利用最多的是gatekeeper残基，不同激酶的gatekeeper残基不一样，可据此设计出特异性的抑制剂。
另外，研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶-2（CDK-2）的抑制剂通常对糖原育成酶激酶-3β（GSK-3β）的抑制活性也相当高，因此选择性的CDK-2抑制剂的设计首先要解决针对GSK-3β的选择性问题。Vulpettia等人用GRID/CPCA和GRIND/CPCA方法比较了10个不同配体与CDK-2和GSK-3β结合的晶体结构并主要分析了激酶的活性口袋的两个重要的残基差异：CDK-2的gatekeeper残基为phe80，而GSK-3β的为LeuI32；CDK- 2的Alal44残基对应的是GSK-3β的Cysl99残基。同时发现CDK-2的结合口袋相对不如GSK-3β的结合口袋细长和平坦。研究结果为CDK- 2和GSK-3β选择性抑制剂的合理设计提供了指导。
最近，Blundell等人用多元线性回归方法研究了十字饱碱的结合亲合力与结合位点的形状之间的关系，统计分析结果指出gatekeeper残基较大的激酶和十字饱碱结合力更强。除可利用一个关键残基差异外，也可同时利用多个关键残基差异，即使用多重“过滤”条件。此外，还可以从非选择性的激酶抑制剂或选择性作用于关系紧密的其他激酶的抑制剂出发，利用结合位点的关键残基差异来设计特异性的蛋白激酶抑制剂。
2以激酶的活性和非活性构象差异为基础的选择性抑制剂设计
激酶有活性和非活性两种构象。目前己发现一些激酶抑制剂，除占据ATP结合位点外，还同时占据变构位点，一般将这种类型的激酶抑制剂称为Ⅱ型抑制剂（或间接的ATP竞争性抑制剂），而仅作用于ATP结合位点的抑制剂则称为I型抑制剂。由于变构位点的序列和结构保守性较低，因此，与I型抑制剂相比，Ⅱ型抑制剂具有更高的选择性。
Liu等人发展了一套设计新一代Ⅱ型蛋白激酶抑制剂的方法。其基本思路是以某个I型抑制剂为基础，在其尾部添加一个片段，该片段需要具有一个氢键给体和受体基团，以及一个疏水取代基，以占据变构位点。该工作组己用此方法在四种不同的I型抑制剂骨架上添加3-三氟甲基苯酞胺基团，设计出了一系列高亲合性的Ⅱ型抑制剂。
3多靶点的ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂的研究
由于细胞的信号通路相互交错，单靶点PKI疗效可能不够理想，也有可能产生耐药性，于是多靶点PKI成为另一种研究趋势。多靶点PKI能作用于多个靶点、效率高、安全性好、抑制肿瘤效果显著。目前有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃，出现了一些新药，有的己经取得了重大突破性进展。