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    同时,在专利US 2012/0094930 A1[16]也报道了上述同样的合成路线。而专利US 2006/0030533 A1[17],US 8,324,174,US 200811443, 则合成了其他Carfilzomib类似物,通过如增链,换基团等方式。

    1.1.3.1合成路线1

    (2)合成路线2
    根据专利CN 103360348 A[18],向干燥烧瓶中加入化合物Ⅰ,以适量二氯甲烷溶解,缓慢加入N-甲基吗啉。以液氮-乙醇降温至-15℃,缓慢滴加C5H9ClO2,滴加完毕后,均匀搅拌3小时。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐,滴毕后控温至-10℃搅拌1小时。再室温反应过夜。TLC跟踪反应进程。反应结束后水洗分液,有机层依次以1mol/L 盐酸溶液(*3)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤分液。用无水硫酸钠干燥,抽滤除去干燥剂,减压浓缩得化合物Ⅱ。向干燥烧瓶中加入镁屑,以适量四氢呋喃溶解,升温至30℃后,缓慢加入少量2-溴丙烯(化合物Ⅲ),再加入2小颗碘粒,电吹枪引燃后,缓慢滴加剩余的2-溴丙烯(化合物Ⅲ)。要求控温至50℃均匀搅拌2小时,可得化合物Ⅳ。向干燥烧瓶中加入化合物Ⅱ,以适量四氢呋喃溶解,在N2保护下,液氮-乙醇降温至-10℃,缓慢滴加化合物Ⅳ,并要求控温在-10℃以下。滴加完毕后,控温-10℃均匀搅拌过夜。TLC跟踪反应进程。反应结束后,加入适量饱和氯化铵溶液,快速冷却反应液,减压旋蒸除去大量四氢呋喃,再以乙酸乙酯洗涤分液(*4),用无水硫酸钠干燥,抽滤除去干燥剂,减压浓缩得化合物Ⅴ。向干燥烧瓶中加入化合物Ⅴ,以定量二氯甲烷溶解,控温30℃-35℃,缓慢滴加三氟乙酸。滴毕后,TLC跟踪反应进程。反应结束后,减压浓缩得化合物Ⅵ。向干燥烧瓶中加入化合物Ⅵ,以适量N,N-二甲基甲酰胺溶解,冰盐浴降温后,加入化合物Ⅶ搅拌充分。再缓慢依次加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、碳酸氢钠溶液,滴加完毕后,室温搅拌16小时。TLC跟踪反应进程。反应结束后,依次以乙酸乙酯、水洗涤分液。干燥抽滤浓缩后,柱层析提纯得化合物Ⅷ。向干燥烧瓶中加入化合物Ⅷ,以适量CH3OH溶解,缓慢加入PhCN搅拌充分。以冰盐浴降温至0℃,缓慢依次加入氢氧化钾溶液、H2O2,控温搅拌3.5小时。滴毕,TLC跟踪反应进程。反应结束后,以适量乙酸乙酯和水洗涤分液,水层以乙酸乙酯重提,合并有机层;再依次以饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤分液。干燥抽滤浓缩后,柱层析提纯得粗品。再需以IPA/H2O 重结晶得化合物Ⅸ。向干燥烧瓶中加入化合物Ⅸ,以适量干燥二氯甲烷溶解,氮气下保护,冰盐浴降温,加入25% CH2(OH)Cl。滴毕室温反应2小时。减压浓缩碱化柱层析得化合物Ⅹ。向干燥烧瓶中加入化合物Ⅹ,以适量N,N-二甲基甲酰胺溶解,以冰盐浴降温至0℃,缓慢加入Ⅺ搅拌充分。缓慢依次加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、碳酸氢钠溶液。滴毕后室温搅拌18小时。再以乙酸乙酯和水稀释分液,水层以乙酸乙酯重提,合并有机层;然后依次以饱和Na2CO3水溶液、饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤分液。用无水MgSO4干燥,抽滤浓缩,柱层析提纯得化合物Ⅻ,即Carfilzomib
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