1967年，瑞士Sandoz（山德士）公司开发的鬼臼毒素类抗肿瘤药物依托泊苷(Etoposide，VP-16，21)(见图1-2)开始临床使用；1971年Sandoz公司开发的另一种鬼臼毒素类抗肿瘤药物替尼泊苷(Teniposide，VM-26，3)(见图1-2)进入临床研究，并成功上市，它们也是目前最为成功的鬼臼毒素类抗肿瘤药物。它们对非小细胞肺癌，非何杰氏病，急性单核细胞白血病，睾丸癌等多种肿瘤有较好的治疗效果。目前，它们在临床上多以联合给药的形式在临床上治疗上述肿瘤。

由于VM-26和VP-16存在着抗癌谱窄、水溶性差，以及严重的骨髓抑制以及胃肠道反应等副作用。为此，人们以鬼臼毒素为先导化合物进行了结构修饰研究，以期获得高效用低毒性的抗肿瘤药物。

1996年，美国Brist01-Myers Squibb（百时美施贵宝）公司研制的依托泊苷盐酸盐(Etopophos， 4)(见图1—2)在美国上市。Etopophos是VP-16的4’-磷酸酯二钠盐，显著改善了药物的水溶性，降低了毒副作用，体内生物利用度也明显得到提高。此外，NK-61l、GL-611、F11782(见图1-2)等被合成并应用于临床研究，但均未见到后期研究报道。 其中，NK-61l因其严重耐药性，已经放弃了临床研究[4]。

鬼臼毒素(Podophyllotoxin,1)(见图1-1)及相关木脂素是一类具有2,3-丁内酯-4-芳基四氢萘化学结构的天然活性物质。主要存在于小檗科(Berberidaeeae)的八角莲属(Dysosma Woodson)、山荷叶属(Diphylleia)、桃儿七属(SinopodophyllumYing)及柏科(Cupressaceae)、大麻科(Linaceae)、百合科(Polygalaeeae)的少数科属中[2]。鬼臼属植物在世界分布广泛，在我国主要分布于甘肃、青海、西藏、四川、台湾等地，在民间主要用于虫蛇咬伤、跌打损伤、风湿筋骨痛和气管炎等症状[3]，其提取物还用于驱虫杀虫剂、泻药等。文献综述

鬼臼毒素具有很好的生物活性，如：抗肿瘤，抗病毒及其他活性等。关于鬼臼毒素及其衍生物的作用机制也一直在研究中，下面分别介绍其生物活性。

抗肿瘤活性

目前，鬼臼毒素及其衍生物有良好的细胞毒性可抑制细胞增殖，其作用机制可归纳如下：

l：阻滞微管聚合细胞有丝分裂中期微管蛋白聚合时会出现纺缍体的形成、染色体的分裂和移动。鬼臼毒素类化合物与微管蛋白特异性结合，使细胞停留在有丝分裂中期[4]。

2：抑制TOP-II活性TOP-II是DNA复制所必须的酶。鬼臼毒素类化合物能与TOP-II形成“DNA—TOP-II—Drug”的三元复合体系[8]。使DNA不能正常重组，并诱导凋亡蛋白酶天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containingaspartate-specific proteases)的表达，导致细胞凋亡。

3：自由基作用模式Ross小组提出，在生物体内，vP-16 E环酚羟基可以通过生物氧化反应，生成一种半醌酮式的自由基中间体而进一步发挥作用[5]。