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在基因不扩增的情况下，EGFR的过表达也可由各种机理导致，包括EGFR启动子活性的激增或是翻译和翻译后修饰的失控。例如，野生型和突变的蛋白通过结合启动子中特定的响应位点直接激活了EGFR转录。变异的p53蛋白通常在肿瘤细胞中高表达，它可能连续性地强烈地激活EGFR启动子从而导致EGFR的高表达。另外，Mcconley等发现了EGFR基因中一个特殊的区域，在一些乳腺癌细胞系中可以使EGFR得到高表达;这些细胞系比起低表达EGFR的细胞系来看，内含子一1含有更多的脱氧核糖核酸酶H1位点，意着EGFR调控系列中的染色质结构对EGFR的表达起到一定的作用。而且，EGFR基因内含子一1中多态CA二核普酸重复系列靠近增强子区，这也会对EGFR表达水平产生影响，EGFR基因转录活性的降低伴随着CA重复系列的增加。尽管如此，即使不依赖基因扩增或转录的加快，一些机制也会提高EGFR的表达水平。例如喉乳头状瘤，通过人乳头状瘤病毒的感染形成上皮肿瘤，相对于正常的喉上皮细胞表达出更高水平的EGFR，这是由于翻译后循环再翻译的关系。相对于正常细胞，乳头状瘤细胞中EGFR一个重要的特点就是可以重新循环至细胞表面再接受EGF的诱导刺激。
因为肿瘤的产生涉及到EGFR的过表达，所以抑制受体的作用就变得非常重要。一个办法就是应用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)抑制EGFR的激酶活性从而阻断EGFR的信号通路。TKIs的效果取决于EGFR或EGFR转运RNA (mRNA)的表达水平。对于接受TKI的治疗，具有EGFR基因的扩增和/或EGFR转运RNA高表达特征的患者具有更好的应答率和更高的生存率。第二种就如1.3.1中所述使用单克隆抗体。同理，对于EGFR基因扩增的细胞具有更好的效果。因此，EGFR和/或mRNA的表达水平是使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体治疗的重要依据。另外靶向EGFR的方法，就是使用重组毒素一一它将毒素和EGFR配体融合，具有识别和选择性破坏高表达EGFR靶细胞的功能。
1.3.3 EGFR突变
癌症发生过程中，EGFR基因经常发生突变。EGFR突变可以分为三种，1)细胞外突变导致细胞外区域的变化;2)细胞内突变导致细胞内区域的变化;3)细胞内酪氨酸激酶区的突变。这些结构性的突变往往会导致EGFR活性的突变，从而引起致瘤转化。
1.3.4 EGFR降解失效
EGFR降解的失效造成的EGFR信号紊乱与癌细胞的转化有关。有几种因素造成EGFR下调的失效:1)突变的EGFR缺少具有降解作用胞内区的一部分功能。主要是由于缺少c-Cbl的结合使得突变的EGFR失去降解的能力。c-Cbl是一种泛素连接酶，在EGFR的降解中起到关键的作用。c-Cbl先结合到EGFR胞内区特殊的磷酸化位置，然后直接激活泛素连接酶控制的溶酶体降解受体。2 ) ErbB2的过表达影响了EGFR降解。ErbB2在很多癌症中都高表达，并能够转化EGFR同源二聚体形成EGFR/ErbB2异源二聚体。不像配体激活的EGFR，激活的ErbB2并不降解，并且当与EGFR同时过表达时，ErbB2也会抑制EGFR的降解。由于过表达的ErbB2产生了不依赖于配体的连续的活化EGFR，所以相对于EGFR同源二聚体ErbB2-EGFR异源二聚体降解失效产生了更强的信号传递。如此过表达的ErbB2增加了细胞表面的EGFR表达水平并加强了生长因子信号通路。3)与EGFR结合的配体的性质也能影响受体的降解。在EGF的激活下EGFR有效地得到降解，而TGF-α则不能。4)当EGFR处于过氧化氢环境的氧化态下也会使得EGFR信号加强而不产生受体降解。以现有的受体下调机理，能够诱导内在化和降解EGFR的试剂很有希望用来治疗癌症。单克隆抗体能够诱导EGFR的内在化，并通过结合抗体和重组毒素就能够靶向EGFR降解失效的肿瘤细胞。能够靶向ErbB2的试剂也能诱导受体的内在化，也可用于治疗过表达EGFR和ErbB2的肿瘤。ErbB2的内在化使得EGFR降解最终削弱了信号的传递。