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Key words: gem-difluoromethylene; HMG-CoA reductase inhibitors; Structure-reactivity study ; Molecular docking
目录
1 前言 2
1.1 心脑血管疾病与HMG-COA还原酶抑制剂（他汀类药物） 2
1.1.1 心脑血管疾病及课题背景 3
1.1.2 他汀类药物简介及结构分析 3
1.2 氟原子的引入对化合物生物活性的影响及课题的设想 3
1.3分子对接及其在药物设计中的应用 4
1.4 本文研究的主要内容 4
1.4.1系列氟代HMG-CoA还原酶抑制剂的设计与合成及生物活性研究 5
1.4.2系列氟代HMG-CoA还原酶抑制剂的分子对接研究 5
2 系列氟代HMG-COA还原酶抑制剂的设计与合成及生物活性研究 5
2.1 引言 5
2.2 结果与讨论 6
2.3 小结 6
2.4 实验部分 6
2.4.1 检测仪器 6
2.4.2 他汀母核的丙烯醇化合物的合成 7
2.4.3 他汀母核的偕二氟取代的羟基羧酸化合物的合成 8
2.4.4 他汀母核的偕二氟取代的二羟基羧酸化合物的合成 10
2.4.5 系列氟代HMG-CoA还原酶抑制剂的生物活性测试 17
3 系列氟代HMG-COA还原酶抑制剂的分子对接研究 21
3.1 引言 21
3.2 结果与讨论 21
3.3 小结 21
3.4 实验部分 25
参考文献 27
化合物一览表 28
发表相关论文 31
致谢 32
附录 33
1 前言
1.1 心脑血管疾病与HMG-COA还原酶抑制剂（他汀类药物）
1.1.1 课题背景
心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。近年来，在世界范围内其发病率和死亡率始终居高不下，成为目前人类健康的头号杀手。每年全球约有1200万至1600万人死于心血管病和脑中风。截止至2014年，我国血脂异常患者已突破2亿。
他汀类降血脂药凭借着它的良好效果，登上了降脂药物的主力军，在最近10年来增长迅速。对他汀类降脂药物的研究显示，这类药物选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏脂蛋白生成减少，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇受体表达增加，因而使血浆胆固醇水平下降。同时可使极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和甘油三酯(TG)显著下降。并增加抗动脉粥样硬化的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，从而阻止动脉粥样硬化和冠心病的发生。原发性和继发性冠心病预防研究表明，他汀类药物使高胆固醇血症病人致死性和非致死性心肌梗死的危险性降低30％～35％。血浆胆固醇水平正常的心肌梗死存活者，不论性别或年龄，使用他汀类药物治疗均可获益[1]。国内外对该类药物的研究开发近年十分活跃。继洛伐他汀、辛伐他汀普伐他汀和氟伐他汀陆续上市之后，英国、美国等多个国家或地区先后又上市了阿托伐他汀和西立伐他汀。
1.1.2 他汀类药物简介及结构分析
3- 羟基-3- 甲基戊二酥辅酶A(HMG-CoA) 还原酶在生物体内的胆固醇的合成中扮演着极为重要的角色。辅酶A(HMG-CoA) 经HMG--CoA 还原酶催化转化成羟甲戊酸盐(MVA) 是肝内胆固醉合成的限速步骤，3,5- 二羟基羧酸化合物可以抑制HMG-CoA 还原酶的活性， 而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，达到防治高血脂病的目的。它已经成为治疗高胆固醇血症的治疗最常见的处方药由于它们在降低心血管事件的发生率方面有显著的作用[2-3]。
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