摘要：微管蛋白抑制剂是一类作用于微管蛋白从而阻止肿瘤细胞增殖的抗癌药物，其中Combretastatin A-4是微管蛋白抑制剂活性最强化合物之一，其化学结构与抗有丝分裂药物秋水仙碱相似，对微管蛋白中秋水仙碱结合位点有较高的亲和力。CA-4存在顺反异构现象，顺式结构不稳定，在加热和光照下易变成反式构型，而反式 CA-4的活性则大大降低。研究发现，二氟甲氧基在药物分子中可以起到重要作用，能够改善药物分子的生物活性。62095

本论文采用溴氟甲基膦酸二乙酯作为二氟卡宾前体，以4-羟基苯甲醛为原料经过二氟甲醚化反应得到中间体4-二氟甲氧基苯甲醛，再通过Wittig反应得到顺反异构化合物，最后经过氢化反应得到目标化合3,4,5-三甲氧基-4'-二氟甲氧基二苯乙烷。

毕业论文关键词：微管蛋白抑制剂；CA-4；含氟化合物；二氟甲醚化；合成

Study on the Synthesis of Difluoromethoxy Substituted

CA-4 Analogs

Abstract : Tubulin inhibitors, as a class of antitumor drug, which can prevent tumor cell proliferation by acting on the tubulin. Combretastatin A-4, is one of the most active tubulin inhibitors, which has a higher affinity with tubulin colchicine binding site and its structure is similar with colchicine as antimitotic agent. Due to the structure of CA-4 exists trans inactive and cis unstable. Cis structure easily turn into trans configuration in heating and lighting. Study found that difluoromethoxy may play an important role in drug molecule and can improve the biological activity of drug.

The target product 3,4,5-trimethoxy-4'-difluoromethoxy diphenylethane was prepared from 4-hydroxy benzaldehyde as the starting material, using diethyl bromodifluoromethylphosphonate as a difluorocarbene precursor, through difluoromethylation reaction to give 4-difluoromethoxy benzaldehyde, Wittig reaction to give cis trans isomeric and hydrogenation reaction. 

Key Words : Tubulin inhibitor; CA-4; fluorinated compound; difluoromethylation; synthesis

 目  录

1  引言 8

1.1  研究背景 8

1.2  Combretastatin A4的简介及抗肿瘤作用 8

1.2.1  Combretastatin A4的简介 8

1.1.2  Combretastatin A4的抗肿瘤作用 8

1.2  有机化合物的氟化反应研究进展 10

1.2.1  通过 Balz-Schiemann 反应合成氟化合物 10

1.2.2  亲核氟代 11

1.3  二氟甲基的应用 13

1.3.1  二氟甲基吡唑类 13

1.3.2  二氟甲基噻唑类 13

1.3.3  二氟甲基磺酰胺 14

1.3.4  二氟甲基的金雀花碱衍生物 14

2  研究内容 15

2.1  实验原理 15

2.1.1  Wittig反应 15

2.1.2  双键还原反应 16

2.1.3  二氟甲醚化反应机理 17

3  实验试剂与仪器 21

3.1  实验试剂 21

3.2  实验仪器 21

3.3  实验步骤 22

3.3.1  4-二氟甲氧基苯甲醛的合成