N-取代的喹诺酮衍生物的合成研究

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摘要喹诺酮类抗细菌感染药物是一类全合成的活性化合物,自上世纪60年代第一个喹诺酮药物被发现以来,人们便一直对喹诺酮药物进行结构的改造修饰,使其发展迅速。喹诺酮抗感染药物具有抗菌活性强，抗菌谱广，口服吸收好，低毒，价格低等优点，已成为临床抗细菌感染常用药物。本文通过对喹诺酮药物的发展历程，合成方法及其改造路线等进行叙述，并以4-氟-3-氯苯胺和3,4-二氟苯胺为原料设计合成两种N-取代喹诺酮衍生物,经NMR、HRMS等方法对其结构进行了分析。51892

产物结构式如下：

毕业论文关键词：N-取代喹诺酮类衍生物； 4-氟-3-氯苯胺；合成

Abstract: Quinolone antibacterial drug is a kind of synthetic active compounds, since the first quinolone drug was found in the 1960 s, people has been dedicated to the study on the structure modification and innovation of quinolone drugs from then, which made it develops very rapidly. Quinolone anti-infection drugs have a lot of advantages: strong antibacterial activity, broad antibacterial spectrum, good oral absorption, low toxicity, low cost, etc., and they have been widely used in clinical application as antibacterial drugs. This study gives an account of the development, the synthetic methods and routes of quinolone drugs. In addition, we designed and performed an experiment, the synthetic methodology was proposed starting from 3-chloro-4-fluoroaniline and 3,4-difluoroaniline to synthesize two kinds of N - instead of quinolone derivatives, then analyze it and finally determine the structure of the compound by HRMS and NMR methods.

Keyword: Quinolone derivatives; Carbohydrate derivatives; Synthesis.

引言 5

1喹诺酮类药物的发展历程及作用机制 5

1.1喹诺酮类药物的发展历程 5

1.1.1 第I代喹诺酮类抗感染药物 6

1.1.2 第II类喹诺酮类抗感染药物 6

1.1.3第III代喹诺酮抗感染药物 7

1.1.4 第IV代喹诺酮抗感染药物 8

1.2作用机制 9

2喹诺酮母核合成与结构修饰 10

2.1喹诺酮化合物母核合成 10

2.2喹诺酮母环上取代基的引入 13

3氟喹诺酮 16

3.1氟喹诺酮的构效关系及其各取代基与毒性关系 16

3.2列举几种重要的氟喹诺酮中间体的合成 17

3.3临床应用 21

3.4未来研究方向 22

3.5小结 22

4实验部分 23

4.1实验仪器和试剂 23

4.2实验步骤 25

4.3实验结果 28

4.3.1产物的结构与表征 28

4.3.1产物的波谱数据 30

参考文献 33

致谢 34

引言

细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上表现为寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿等，部分会出现感染性休克和迁徙性病灶。病原微生物自伤口或体内感染病灶侵入血液引起的急性全身性感染。临床上部分患者还可出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等。尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症者，可发展为败血症或者脓毒血症。细菌感染主要菌种有杆菌，球菌，革兰氏染色阳性和阴性细菌。全身各个器官，各系统都可发生细菌感染。为了对抗细菌感染，人们研制了许多种类的抗菌药，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。如今，随着在微生物感染和致病性以及抗细菌感染药物在临床的广泛应用甚至药物滥用的现象不断增加，药物的耐药性和不良反应的问题越来越严重。显然，目前的抗感染药物已经无法满足人们的需求，致使人们迫切需要开发具有新作用机制的抗菌药物。世界抗感染药物的市场重心，正由头孢菌素药物向喹诺酮类药物转移，尤其是氟喹诺酮类药物，成为抗生素药物中发展最快的领域。多年来，学者对喹诺酮类药物的构效关系进行了深入的探索研究,发现N1-位取代基对合成高效、广谱喹诺酮类化合物具有极其关键的作用。本文通过对喹诺酮药物的发展历程、合成方法及其改造路线等的叙述，以4-氟-3-氯苯胺为原料合成一种N-乙酰糖基取代的喹诺酮衍生物，并用HNMR等方法进行分析、确定该化合物的结构。