Combretastatin A-4(CA-4)是从南非灌木柳树皮中分离得到的天然强效小分子抗有丝分裂剂，其作用位点与秋水仙碱相同，能够抑制微管蛋白的聚合，同时能够抑制细胞中微管蛋白的解聚和有丝分裂物的累积。CA-4 是第一个正在开发的破坏肿瘤脉管系统的抗癌药。CA-4 能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直到肿瘤“饿死”，从而达到杀死肿瘤细胞的作用。但是 CA-4 具有很多缺陷，比如水溶性差，反式构型没有活性等。所以，近年来围绕CA-4 的衍生物设计人们做了大量的工作。

CombretastatinA4磷酸盐 (CA4P)是微管解聚药CombretastatinA4(CA4)的水溶性前药。CA4最初从风车子属南非柳树 Combretum caffrum 中分离得到,与秋水仙碱的结构比较类似,包含有 2个苯环,彼此之间倾斜 50 ～ 60°, 由1个二碳桥连接,在环上有一些甲基取代,保持顺式构型对其生物学活性有着重要意义。在最初提取获得的 17个化合物中, CA4是与 tubu-lin结合能力和细胞毒作用最强的化合物。CA-4的水溶性比较差, 20世纪 90年代中期, CA4P的出现解决了这一问题, 加速了对 CA-4的研发进展。源:自*优尔~·论,文'网·www.youerw.com/

为了提高 CA－4的活性和降低毒副作用，人们以它作为母体结构进行修饰。药物化学家以 CA－4 为先导化合物进行结构修饰，合成了数百个 CA－4 衍生物，并且对这类化合物的构效关系进行了研究。一般认为，(1)B－环4位的甲氧基是活性必需基团，但是也可以用一些小分子的取代基如甲基，卤素等取代;3 位羟基不是活性必需的，结构修饰的选择性不大;(2)三甲氧基苯环(A 环)对于获得细胞毒性和抑制微管蛋白活性是必需的;(3)由于 CA－4 分子中烯键的存在，必然存在双键的顺反异构问题，研究发现 CA－4 分子乙烯双键顺式构型比反式构型有更好的细胞毒行和微管蛋白抑制活性。

癌症是严重威胁人类健康的常见病和多发病，而且死亡率很高，所以新的抗癌药物的发展对人类的生存显得非常重要。CA-4 是针对肿瘤血管而发展的新一代抗癌药，它的良好的活性已经显示出它具有很好的发展潜力。近年来，国内外很多研究小组围绕 CA-4 进行了大量的结构修饰，类似物的设计合成研究，以期待获得高效、低毒的新型抗癌药物。近年来的研究主要包括对烯键、A 环、B 环上羟基的改造，通过对这些官能团的修饰，合成了若干溶解性改善的 CA-4 前药和具有不同可能的活性基团的 CA-4 结构类似物，并且总结出了 CA-4 衍生物重要的构效关系: A 环 3 个甲氧基在空间结构上与作用位点结合能力更强，因此 A 环上 3 个甲氧基片段非常重要;同时保持 CA-4 衍生物的顺式结构可以使 A，B 两环分别与微管蛋白的 α 和 β 链上两个相离的位点作用更加紧密，这样才可能得到生物活性较高的衍生物;对 B 环羟基的修饰，主要包括提高衍生物的活性和水溶性，而且可以做成 CA-4 的前药;同时，CA-4 与秋水仙碱、鬼臼毒素等化合物的的结构类似，大量的类似物的研究已经成为现在主要的研究方向。文献综述

同时，对于 CA-4 作用机制的进一步研究，能够解释 CA-4 微管抑制活性好，而细胞毒活性低的原因，从而为将来 CA-4 的结构修饰提供更有利的指导。相信随着对 CA-4 结构修饰和作用机理的研究的深入，会有更多的微管蛋白抑制剂进入临床研究，为肿瘤的治疗提供一类新的更加有效的治疗手段。