根据研究显示,PARP-1是PARP家族中最重要的成员之一,发挥着90%以上的功能。当DNA损伤发生时,它的保守序列可迅速并直接的与单链或双链DNA相结合,结合后形成激活形式的DNA-蛋白复合物,进而募集更多DNA损伤修复因子,通过对受体蛋白的聚腺苷二磷酸糖基化修饰作用、自身修饰及聚腺苷二磷酸糖基水解酶的作用,传递细胞受损信号并完成DNA修复过程。同时,激活过量的PARP-1也能诱导细胞凋亡,通过促进释放线粒体凋亡的诱导因子(apoptosis—inducing factor,AIF)和双链DNA断裂来启动细胞凋亡。PARP-1的缺失可使肿瘤细胞对某些DNA损伤型化疗药物易感。此外,通过化学抑制剂或基因沉默技术抑制PARP-1的功能可以减少DNA损伤的修复效率,增强放疗或某些DNA损伤型化疗药物的疗效。近年来,PARP抑制剂的单独应用在肿瘤的特异性治疗中取得了很好的疗效。如Bryant等研究发现,在体外实验中单独使用PARP-1抑制剂能明显抑制BRCA-1和BRCA-2基因缺失的肿瘤细胞的生长;同时,Martin等研究发现,在体内试验中单用PARP-l抑制剂可明显抑制皮肤肿瘤细胞的生长。此外,PARP-1抑制剂与化疗药物联用治疗肿瘤研究也已经进入了临床试验阶段,并取得了一定进展,如:张敬敬等研究发现,将顺铂耐药的卵巢上皮癌细胞株暴露于PARP-1抑制剂PJ34,发现卵巢癌细胞增殖受到抑制,该细胞对顺铂的敏感性亦显著增加。

1.4 临床应用

维利帕尼 (Veliparib, ABT-888)是艾伯维研发的抗癌药物,它是一种新型的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择PARP抑制剂,通过干扰细胞中DNA修复过程而起作用,这将使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感。目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗,其中包括2014年刚启动的三项3期临床试验,用于治疗(1)三阴性乳腺癌(美国临床试验号码 NCT02032277);(2)和非小细胞肺癌(NSCLC,美国临床试验号码 NCT02106546);(3)HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌 (美国临床试验号码 NCT02163694)。

临床前研究表明veliparib 具有良好的口服生物利用度,在动物模型上也表现了抗肿瘤活性。在0期临床试验中评价了单次口服不同剂量veliparib 时对肿瘤组织的影响,以及在外周血单核细胞实时计数(可作为PARP 活性的替代指标),在14 名患者体内进行试验,结果没有观察到明显的毒性。[5] I期临床研究显示,veliparib 与拓扑替康联合用于治疗难治的实体肿瘤和淋巴瘤患者时,表现出很好的最大耐受量、安全性、药动学和药效学。[6]veliparib 与替莫唑胺也进行了期临床研究治疗黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和肝细胞性肝癌等,都显现出很好的疗效。期临床试验研究,维利帕尼与多柔比星联合作用可以抑制BEL-7404细胞的增殖,并诱导细胞DNA损伤和凋亡;另外, 通过对多位实验者的实验表明,veliparib 与替莫唑胺联合用药能有效地治疗转移性乳腺癌,且毒副作用较其他药物有所减少。联合用药时veliparib 的药代动力学不会受其他细胞毒性药物所影响,并且能增强这些药物的效能,减少联合药物的用量,同时减少毒副作用的发生。[7]veliparib 与替莫唑胺联合应用治疗乳腺癌的研究现已进入III 期临床。

相信随着对维利帕尼辅助化疗作用的深入研究,及与其他抗肿瘤治疗手段的联合应用,维利帕尼可能在未来各种癌症的临床治疗中发挥关键作用。[8]

1.5 合成路线选择

文献报道,目前合成veliparib的路线有两种,第一种[9]:以D-脯氨酸为原料,与三氯乙醛反应得到合环的中间体2,之后再用强碱LDA作用下与碘甲烷反应得到中间体3,再用甲醇和二氯亚砜开环得到中间体4,用苄氧甲酰氯上Cbz保护,经过氢氧化钠水解得到关键中间体A (R)-N-Cbz-2-甲基-脯氨酸苄酯,然后再与2,3-二氨基苯甲酰胺在羰基二咪唑(CDI)作用下缩合,经加热后环合得到2-(9N-Cbz-2-甲基-2-吡咯烷基) -1H-苯并咪唑-4-甲酰胺,之后用手性拆分得到2-[N-Cbz-(2R) -2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺,在Pd /C催化下,用氢气脱去保护基Cbz,得到2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺,最后与盐酸成盐形成veliparib。合成路线1如图1-1所示。

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