致谢 18

第一章：前言

4-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-丁-3-烯-2-酮，英文：4-（4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl）-but-3-en-2-one，结构式：

 4-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-丁-3-烯-2-酮是合成阿维A酸的中间体，现今广泛应用在合成阿维A酸的过程中。目前阿维A酸主要应用于治疗严重的角化性疾病，如红皮病型银屑病、局限性或全身性脓疱型银屑病、关节病性银屑病、先天性鱼鳞病、毛囊角化病等疾病[1]。因此，积极开发合成4-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-丁-3-烯-2-酮有十分重要的意义。   

第二章：合成路线

2。1合成路线

       用原料易得的2，3，5-三甲基苯酚经过O-烃基化，醛化，最后进行克莱森缩合，经过这三步反应合成高纯度的4-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-丁-3-烯-2-酮。具体合成路线如下：

O-烃基化：醛化：克莱森缩合：

 本文采用工艺生产路线，以2，3，5-三甲基苯酚为原料，加入硫酸二甲酯，经O-烃基化反应生成2，3，5-三甲基苯甲醚。得到的2，3，5-三甲基苯甲醚与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hacck 反应生成2，3，6-三甲基对甲氧基苯甲醛。最后，2，3，6-三甲基对甲氧基苯甲醛和丙酮在碱性条件下发生克莱森缩合反应生成4-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-丁-3-烯-2-酮。该路线操作简单，收率高，适用于工业化生产。

2。2合成机理

第三章：实验部分

3。1 试剂与仪器

3。1。1 试剂

2，3，5-三甲基苯酚；氢氧化钠；二氯甲烷；氯化钠；无水硫酸钠；硫酸二甲酯；三氯氧磷；N,N-二甲基甲酰胺；无水醋酸钠；丙酮；冰醋酸；亚硫酸氢钠；碳酸钠；石油醚。

3。1。2仪器

高效液相色谱仪，H1NMR质谱仪，熔点仪。

3。2实验步骤

3。2。1合成2，3，5-三甲基苯甲醚

在2L三口反应瓶中，加入100mL去离子水，150g2，3，5-三甲基苯酚，150ML10%NaOH溶液，搅拌升温。在40-50℃，滴加400g硫酸二甲酯与93。5g氢氧化钠固体配成的溶液，保持体系pH=8～10。滴加完毕后搅拌过夜。文献综述

调减至pH〉12,搅拌半小时，降温至25℃，加入800mL二氯甲烷分三次萃取。有几层用碱液再洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗涤。随后用无水硫酸钠干燥半小时后浓缩出去二氯甲烷，得到油状液体约140。0g。收率84。7%，纯度98。6%。

在500mL三口反应瓶中，加入N,N-二甲基酰胺，在10～20℃下滴加92g三氯氧磷，滴加完毕后在10～20℃下滴加2，3，5-三甲基苯甲醚，加完后搅拌半小时。然后加热升温，在90～95℃下搅拌反应液约6小时，以TLC检测反应终点。

将反应液加入到800mL混合物中搅拌，加入500g无水醋酸钠，搅拌10分钟，然后加入800mL二氯甲烷萃取，水层再用600mL二氯甲烷分三次萃取。

有几层用稀盐酸调pH=2～3，萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水 洗涤至溶液层中性。用无水硫酸钠干燥后浓缩，加入40mL石油醚冷冻至0℃，析出固体，得到产品约50g。收率56。2%，纯度96。9%。

3。2。2合成4-（4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基）-丁-3-烯-2-酮

在1L三口反应瓶中，加入2，3，5-三甲基苯甲醚，丙酮溶液，140mL去离子水。降温至0～5℃，开始滴加10%的氢氧化钠溶液73mL，滴加完毕后升温至25℃，搅拌反应3天，以TCL检测反应终点。

用冰醋酸调pH=4～5，浓缩除去丙酮，用600mL二氯甲烷萃取，有几层再用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，分液，有几层再用饱和碳酸钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有几层浓缩。加入15mL石油醚冷却至0℃ 结晶，得固体约12g。收率41。2%，纯度97。8%，熔点54。5～56。1℃。