路线三:
脱氢表雄酮依次与水合肼和碘作用,生成17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇,使其与3-吡啶卤化锌发生Negishi偶联反应生成阿比特龙,再经过乙酯化得到醋酸阿比特龙。其中3-吡啶卤化锌可由3-溴吡啶与正丁基锂和卤化锌反应得到。
在室温条件下,采用少量的硫酸作为催化剂,脱氢表雄酮和水合肼在乙醇中反应生成脱氢表雄酮-17-腙;该腙在有机强碱的存在下,可以被碘化得到相应的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇,所用的有机强碱首选廉价易得的四甲基胍。
在四三苯膦基钯的催化下,由17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇和3-吡啶卤化锌Negishi偶联反应得到阿比特龙,然后用乙酰氯或乙酸酐在乙醚等溶剂中酯化阿比特龙,得到醋酸阿比特龙[21]。
1.3 实验方案论证
通过考察了这几种合成醋酸阿比特龙的方法,发现各个方法都有其优点以及缺点,起始原料均为脱氢表雄酮,路线三以卤化锌作为偶联试剂,卤化锌需要自行制备,而且其原料正丁基锂十分活泼,不易保存,需要现用现制,故不采用该方法。路线Ⅰ与路线Ⅱ的差别在于对产品的纯化方法不同,前者采用提纯较好的柱层析法进行纯化,后者则采用条件简单、操作方便的成盐析晶法进行产品的提纯。但通过查阅资料发现用甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐时,形成稠厚的悬浮液,很难过滤,过滤得到的滤饼粘稠,容易残留杂质,过滤得到的醋酸阿比特龙甲磺酸盐需要重结晶纯化后再用碱游离得到醋酸阿比特龙,增加操作时间和难度,不利于工业放大生产。所以还是采用提纯效率较高的柱层析法,使用路线Ⅰ的方法,在其基础上进行优化改进。
1.三氟烷基化反应
2.Suzuki偶联反应
1.4 课题研究内容
本实验主要对三氟烷基化、Suzuki偶联反应和柱层析纯化进行了实验,从以下方面对化合物的合成进行了研究。
在三氟烷基化反应的过程中,通过改变实验温度、投料比、反应时间等条件,研究这些因素对实验产率的影响。
在Suzuki偶联反应的过程中,通过改变投料比、反应时间等条件,研究这些因素对实验产率的影响。
在柱层析纯化过程中,通过调整淋洗液的不同,研究淋洗液对于纯化效率的影响。
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