(D-GalN/LPS)或 CCl4。它们引起肝损伤的机制在一定程度上取决于激活 T 细胞 和巨噬细胞产生的炎性细胞因子，如 TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ等[5,6]。在肝损 伤模型中，刀豆蛋白 A（ConA）诱发的肝损伤是较常用的，因为它呈现剂量依 赖性，并且建立方法简单。1992 年，Tiegs 和他的同事们成功地建立了一个 ConA 诱发的免疫性肝损伤小鼠模型[7]。ConA 是一种植物血凝集素，能促进细胞分裂。 ConA 可以强烈激活肝内的 CD4+T 细胞以及从肝血窦进入肝脏的巨噬细胞，导 致其大量增殖和产生细胞因子，包括 TNF-α、IL-6、IL-1β和 IFN-γ等[8-11]，进而 直接或间接导致肝损伤。此外，NF-κB p65 和 ICAM-1 / LFA-1 在淋巴细胞和肝 细胞之间的交互作用也可能是导致肝脏细胞损伤的原因[12,13]。研究表明，在淋巴 细胞渗透物与高水平细胞因子和早期肝损伤之间表现出关联之前细胞因子产生 就到达了峰值[14]。在 ConA、BCG/LPS 或 D-GalN/LPS 引起的肝损伤中，导致不

 可逆转效应的主导细胞因子是 TNF-α[15-17]WangLiu 等总结了 Con

A 诱导的肝损伤的免疫机制和细胞因子的变化水平并对 Con A 诱导的自身免疫 性肝损伤小鼠模型的建立进行了探索[18]。

1。3 ConA  诱导的肝损伤的发病机制

前期的研究表明，ConA 诱导的自身免疫性肝炎的发病机制包含引起细胞凋 亡和自噬[19-21]。细胞凋亡是一个由外在和内在激活半胱氨酸蛋白酶的通路引起的 生化和形态学改变的过程[22]。TNF-α作为 ConA 引起肝损伤的主要效应分子，抑 制其合成会产生抗炎和抗凋亡的效果[23]。血清 TNF-α与 TNF 受体关联蛋白死亡 域(TRADD)相互作用，通过激活 TNF 受体-1(TNFR1)与 TNF 受体结合因子

-2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)相结合，导致形成 Fas 相关死亡结构 域蛋白 (FADD)和细胞凋亡[24]。内在途径的代表 Bcl-2 蛋白家族参与了调节过程。 自噬是一个伴随着自噬小体和自噬溶酶体形成的异化过程，导致大量的细胞器如 线粒体和内质网被降解[25]。作为真核细胞特有的现象，自噬是一把双刃剑，可促 进细胞的生存或死亡。越来越多的证据表明，自噬负调节肝脏的保护机制[26,27]。 然而，在 ConA 诱导的小鼠肝炎模型中，TNF-α可以通过与 Beclin-1 和 Bcl-2 作 用或是与 FADD 和 Atg5 作用参与自噬[28]。

1。4 ConA 诱导的肝损伤保护及药物筛选研究

1。4。1 虾青素对 ConA 诱导的自身免疫性肝炎的保护作用

虾青素是一种类胡萝卜素，属于一种脂溶性及水溶性的色素，有较强的天然 抗氧化作用，是一种市场上广泛使用的保健食品。虾青素有诸多保健功效如：防 紫外线辐射、预防心血管疾病、增强免疫力、缓解疲劳等。其中虾青素对 ConA 诱导的自身免疫性肝炎的保护作用研究已经取得了很多成果。一方面，虾青素显 著抑制炎性细胞因子的产生，如 TNF-α、IL-6、IL-1β和 IFN-γ[29,30]。在 ConA 诱 导的肝损伤中，受损组织释放活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)。虾青素通过减少 ROS 和 NO 的产生，以及减少一氧化氮合成酶的活性来抑制环氧合酶(COX)和 TNF-α水平，从而对肝炎发生起保护作用[31]。另一方面，虾青素还能通过抑制由 ConA 诱导的 NF-κB p65 的活化和迁移，来削弱 NF-κB p65 在细胞核中的表达， 从而达到抗炎作用[32]。Jingjing Li 等人的研究发现，虾青素还可以通过下调 JNK/ p-JNK 调节的细胞凋亡和自噬保护 ConA 引起的自身免疫性肝损伤。首先，虾青 素通过抑制炎症因子如 TNF-α、IL-6、IL-1β及 IFN-γ的释放，降低血清转氨酶浓 度、减少病理损伤。其次，虾青素通过下调由 TNF-α介导的 JNK/ p-JNK 通路激 活导致的 Bcl-2 的磷酸化，实现抗凋亡的效果。未分开的 Bcl-2 和 Beclin-1 复合论文网