- 上一篇：金属酞菁磁性催化剂的制备及其在烯烃环氧化反应中的应用
- 下一篇：抗疟药中间体4，7-二氯喹啉的合成研究
传统意义上的化疗药物因为缺乏靶标的选择性，往往产生较为严重的毒副作
用，极大地制约了l临床疗效的发挥。随着生命科学的深入发展，关于肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为我们开发高效低毒的特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础。抗慢性粒细胞白血病药物格列卫(Glivec)就是针对肿瘤细胞信号转导系统的特异性蛋白激酶发挥作用，显现出良好的疗效和较低的毒副作用。与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长调控具有普遍生物学意义的蛋白，才最有可能成为广谱低毒的抗肿瘤药物的作用靶标。组蛋白去乙酰酶(HDAC)正是这样一种蛋白。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一种蛋白酶,对染色体的基因表达和结构修饰调控发挥着重要的作用。HDAC是多蛋白质复合物的催化亚单位，主要是参与组蛋白和非组蛋白的蛋白质去乙酰化。多数情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种协同转录因子以及转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。HDAC介导核小体结构改变和调节基因表达，参与细胞周期进程和分化，并且与多种疾病如癌症 、病毒和感染等的发生与发展有关[1]。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）共同调控，HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。动物的HDAC分为三类 ：I类（Rpd3-like ），II类（Hdal-like）和 III类（Sir2-like ）[2]。 I/II类 是 目前治疗癌症和其它疾病的靶标，文献报道抑制剂直接与活性位点结合，阻断底物进入，促使乙酰化组蛋白积累，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导终末分化，阻止肿瘤形成[3]。
简称HDACIs的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACI）是有干扰与组蛋白去乙酰化酶的功能的一类化合物。它通常可分为两大类：Zn2 +依赖性酶以及NAD + -依赖性酶。Zn2+依赖性蛋白酶分为II、IV、HDACsI亚族。NAD + -依赖性酶一种重要医药中间体3-溴乙酰基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶的合成研究摘要：组蛋白乙酰转移酶(histone acetykransferase，HAT)和组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase，HDAC)这两种酶通过对组蛋白的氮端氨基酸残基进行乙酰化或去乙酰化的方式，来调节组蛋白的乙酰化水平，调控基因表达，该过程与癌症的发生具有密切的关系。组蛋白去乙酰酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和(或)凋亡。
Largazole是选择性抑制I型HDAC的环肽类天然产物，且对肿瘤细胞和正常细胞具有显著的选择性。本论文基于Largazole和FK228的结构设计了一类新的环肽类HDAC抑制剂，合成手性产物的中间体。
毕业论文关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂；环肽；largazole；FK228
Synthesis of a kind of important pharmaceutica intermediate 3- bromine acetyl -2- methyl imidazole [1,2-A] pyridine
Abstract： Histone acetyltransferases (HAT) and histone deacetylases (HDACs) as the corresponding enzymes regulate the change of histones in two antagonist forms , acetylated or deacetylated. The histone deacetylases inhibitors (HDACIs) are potent inducers of growth arrest , differentiation and apoptosis of tumor cells , and have entered clinical trials for both solid and liquid tumors. However , the molecular basis for their anticancer selectivity remains largely unknown. An improved understanding of the structure and action mechanism of HDAC inhibitors will likely accelerate the clinical development and broaden the future scope and utility of HDAC inhibitors for cancer treatment .