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Largazole is a natural cyclic peptide which can selectively inhibit Class I histone deacetylase and show remarkable selectivity between transformed and nontransformed cells. As the first part of this paper, we have designed cyclic peptide compounds as HDACi based on the structures of Largazole and FK228,and we synthesized chiral intermediates.
Key words: Histone deacetylases inhibitors; Cyclic peptide;largazole;FK228
目录
1 前言 •1
1.1 HDAC与癌症的关系2
1.2 HDAC抑制剂的分类•3
1.2.1 异羟肟酸类•4
1.2.2 短链脂肪酸类•4
1.2.3 环肽类4
1.3 HDAC抑制剂的作用机制 9
1.4 Largazole的概述•10
1.5展望11
2 3-溴乙酰基-2-甲基咪唑[1,2-A]吡啶•12
2.1 环肽类HDACi的设计12
2.2 设计化合物的结构及拆分14
3 实验部分 •15
3.1 试剂及仪器•15
3.1.1 试剂15
3.1.2 仪器15
3.2 实验方法16
3.2.1 1-(2–甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3–基)乙酮的制备•16
3.2.2 2-溴-1-（2-甲基咪唑[1,2-a] 吡啶-3-基）乙酮的制备16
3.3 光谱测试研究•17
3.3.1目标物质谱图17
3.3.2 1-(2–甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3–基)乙酮核磁图•19
3.3.3 2-溴-1-（2-甲基咪唑 [1,2-a] 吡啶-3-基）乙酮核磁20
4 结果与讨论21
5 致谢23
参考文献•24
1前言
当今世界直接危及人类生命的一种常见 、严重的疾病就是癌症。癌症在我国目前在前十位的主要疾病中处于第二位。机体在各方面致癌因素作用下，局部组织某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，致使癌症的产生。缺乏作用靶标的选择性而往往产生较为严重的毒副反应是传统细胞抗癌药的主要缺点，它极大地制约了临床效果的发挥。但是，随着分子生物学和分子医学的发展，抗癌药物的研究已经从传统的 、非特异的细胞毒药物向作用于多环节的选择性、多信号传导分子多环节的选择性药物发展。目前通过多种动物实验表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)在抑制和杀伤肿瘤动物的肿瘤细胞上体现了显著的效果，并且不伴有明显的不良反应。这类药物针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行有效治疗，对正常细胞的影响较小，并且改变了传统抗癌药对所有快速分裂的细胞全面打击的方式。
传统意义上的化疗药物因为缺乏靶标的选择性，往往产生较为严重的毒副作
用，极大地制约了l临床疗效的发挥。随着生命科学的深入发展，关于肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为我们开发高效低毒的特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础。抗慢性粒细胞白血病药物格列卫(Glivec)就是针对肿瘤细胞信号转导系统的特异性蛋白激酶发挥作用，显现出良好的疗效和较低的毒副作用。与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长调控具有普遍生物学意义的蛋白，才最有可能成为广谱低毒的抗肿瘤药物的作用靶标。组蛋白去乙酰酶(HDAC)正是这样一种蛋白。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一种蛋白酶,对染色体的基因表达和结构修饰调控发挥着重要的作用。HDAC是多蛋白质复合物的催化亚单位，主要是参与组蛋白和非组蛋白的蛋白质去乙酰化。多数情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种协同转录因子以及转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。HDAC介导核小体结构改变和调节基因表达，参与细胞周期进程和分化，并且与多种疾病如癌症 、病毒和感染等的发生与发展有关[1]。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）共同调控，HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。动物的HDAC分为三类 ：I类（Rpd3-like ），II类（Hdal-like）和 III类（Sir2-like ）[2]。 I/II类 是 目前治疗癌症和其它疾病的靶标，文献报道抑制剂直接与活性位点结合，阻断底物进入，促使乙酰化组蛋白积累，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导终末分化，阻止肿瘤形成[3]。