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许多具有生理活性的天然产物或重要的医药中间体是吲哚衍生物，设计和合成吲哚类化合物已激起了有机化学家的兴趣。典型的吲哚合成方法：如Fisher吲哚合成和 Gassman 吲哚合成，他们是以胺化苯为其实原料；Batcho-Leimgruber 合成和Madelung 环化，它们是以二取代的苯为起始原料。由于胺化氢反应符合原子经济性要求，通过胺化氢反应合成吲哚已成为最为吸引人的方法之一。有机化学家们使用碱金属、过度金属、卤素、或Lewis酸催化N-H键对C-C叁键的直接加成合成反应吲哚衍生物。
由于氮原子上带给电子基（如甲基或苄基）或不带取代基的吲哚的C3位有一定的亲核性，它可对一些活性高的亲电试剂进行亲核取代或加成反应。文献中就有大量的关于吲哚C3烷基化反应的报道。一般是在Lewis酸催化下对亲电试剂（如α，β-不饱和酮或酯、亚胺、α，β-不饱和硝基化合物、醛酮、或醇等）进行亲核加成反应，生成医药、染料等行业有用的中间体。有机化学家们发展了大量的Lewis酸碱催化剂，如InBr3、CeCl3 H2O、Bi（OTF）3、NaAuCl4H2O、和SmI3等催化吲哚C3烷基反应
Rho激酶(Rho associated kinase, ROCK) ,是参与细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象的重要酶[ 1 ] 。自1996 年以来[ 2 ] , 已发现的ROCK分为ROCK I (ROCKβ)和ROCK II (ROCKα) 。前者主要存在于非神经组织如心脏、肺、骨胳肌等细胞;后者主要存在于中枢神经系统,如海马锥体神经元、大脑皮质、小脑浦肯野细胞等。
1.1 ROCK的一级结构
ROCK I和ROCK II属于丝/苏氨酸蛋白激酶。完整的ROCK I和ROCK II约含有1 300个氨基酸,分子质量在160 kD 左右, 蛋白质的一级结构有65%的同源性,自N 端依次含有激酶催化结构域( kinase domain / catalytic domain, CD) 、Rho蛋白结合结构域( Rho2binding domain, RBD ) 、PH 结构域(p leckstrin2homology domain)和半胱氨酸富集结构域( cysteine2rich repeat domain, CRD) (图1A) ,其中催化结构域的同源性高达92%[ 1, 3 ] 。ROCK的晶体结构已经阐明[ 4 ] ,机体的ROCK以同源二聚体的形式存在,静息状态下没有活性,二聚体的形成通过PH结构域相互缠绕实现(图1B, C) [ 5 ] 。ROCK与citron激酶、蛋白激酶A (p rotein kinase A, PKA)等蛋白激酶的结构也有很高的相似性,其催化结构域均属于ACG激酶家族(ACG kinase family) 。
1.1. 1 ROCK的晶体结构
部分功能区的晶体结构报道较早,最近ROCK全片段的晶体结构已经构建,整体晶体结构参见图1B。
图1 A: ROCK的一级功能结构; B: ROCK的晶体
结构[ 4 ] ; C: ROCK整体结构示意图[ 5 ]
在晶体结构研究中, ROCK抑制剂法苏地尔、H21152P (二甲基法苏地尔, dimethylfasudil)和Y227632对ROCK的结合方式已有确切的分析[ 6 ] 。ROCK抑制剂结构中芳香区的药效团( pharmacophore)与嘌呤的结构相似,能与酶ATP腺嘌呤结合位点结合,而药效团的连接区( linker,相当于异喹啉类中的磺酰基团部位)和饱和环占据着核糖结合位点,已开发的ROCK抑制剂一般对磷酸结合位点没有亲和力。根据已有的抑制剂信息和ROCK的空间结构信息, ROCK与ATP结合的精细结构可以分为A, F和D区,这三个区共同形成与ATP结合的口袋结构(图2) [ 5 ] 。A区为口袋的底部,结构平坦,具有较强的疏水性, ATP的嘌呤基团在此区域结合,此区的Met 167残基的NH与ATP嘌呤基的N1形成氢键。位于A区上的F区也是一个疏水的平面结构,此区与ATP的戊糖环(核糖结构)结合。D区具有5个特异性的结合位点,由Ile 93∶Arg 95, Ala 97Gly99, Gly 170∶Leu 172,Asp 209∶Asn 214,Asp 227∶Phe 228构成。此区的远端敞口于酶分子的表面,是一个自由度较大的区域, ATP的焦磷酸尾巴在此位置漂移,将口袋附近的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。ATP结合口袋中,基团较大的芳香环,如法苏地尔和羟基法苏地尔中的异喹啉环和Y227632的42氨基吡啶环位于口袋的底部(A区)结合;中间连接结构与对应的ATP戊糖环部位( F区)结合。但这几个抑制剂对在ATP结合外口袋区(D区)的相互作用不大。
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