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在脊髓损伤、阿尔茨海默病 、神经炎症脊髓脱鞘等中枢神经疾病 、中风和兴奋性毒性等疾病均存在ROCK表达上调现象,而使用ROCK抑制剂能够促进神经突起生长,促进损伤后神经功能恢复。ROCK抑制剂也能减轻某些神经性疼痛[ 。
1.6. 3 纤文化疾病
Rho A2ROCK信号途径参与许多纤文化、硬化性疾病。如ROCK抑制剂能抑制肝脏、肺、肾脏纤文化 。
1.6. 4 肿瘤
肿瘤的浸润和转移依赖ROCK的激活, ROCK抑制剂能抑制肿瘤转移。
1.7 ROCK抑制剂的化学结构
到目前为止,发现的ROCK抑制剂,均为小分子有机化合物。法苏地尔和Y227632是最早发现的小分子ROCK抑制剂 ,因为其松弛平滑肌的作用不能完全用经典的钙拮抗来解释,最初曾把它们的作用归结为细胞内钙拮抗剂。到现在为止,按照化学结构的特征,至少已经发现了4类ROCK抑制剂,这些抑制剂研究主要集中在日本。相应化合物的结构见图5。
1.7.1 异喹啉类( isoqu inoline ser ies)
法苏地尔对ROCK有中度抑制作用(化合物1)(Ki = 330 nmol•L - 1 ) 。这类化合物的结构特点是具有一个异喹啉结构和哌嗪环,两者通过磺酰基相连。羟基法苏地尔(化合物2)是法苏地尔的主要体内代谢产物, 它的活性比母药法苏地尔略强 。通过对异喹啉2磺酰胺类母核的结构优化,得到了化合物H21152P (化合物3),又名二甲基法苏地尔,是讫今为止作用最强的ROCK抑制剂。由于此化合物的作用很强已经成为体外研究ROCK的常用工具药。随着含有52氨基异喹啉骨架的ROCK抑制剂不断发现,化合物4对ROCK的抑制强度也达到纳摩尔级 。此类小分子是目前研究最热的一类,构效关系研究已经取得了很大进展。
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